血清CEA、CYFRA21-1、TPS 和IL-33 在老年非小细胞肺癌病人中的表达水平及临床意义

常文龙 赵静 蔡会欣 卢军栋 李宝新 孙吉瑞 张浩

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最主要的类型，约占到肺癌总数的80%以上。 由于肺癌早期临床症状缺乏典型性，仅有少数病人在早期阶段得到确诊并通过手术切除得以控制，绝大多数病人临床确诊时已属中晚期，失去了最佳手术时机，故病人远期生存差［1］。因此，积极寻找有效的诊断与病情监测指标，对改善病人预后具有重要价值。 本研究通过监测NSCLC 病人血清中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19 片段抗原(CYFRA)21-1、组织多肽特异性抗原(TPS)、IL-33 的表达水平，旨在研究这些指标在NSCLC 的发生及发展中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2018 年1 月我院收治的150 例NSCLC 病人(100 例老年病人＋50 例非老年病人)为肺癌组，所有病人均经影像学检查、病理组织学检查等确诊。 100 例老年NSCLC 病人中男59 例，女41 例；年龄60 ～87 岁，平均(71.5±5.6)岁；病理分型：鳞癌55 例，腺癌45 例；临床分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期34 例，Ⅲ期21 例，Ⅳ期16 例。 50 例非老年NSCLC 病人中男30 例，女20 例；年龄33 ～59 岁，平均(53.2±4.9)岁；病理分型：鳞癌28 例，腺癌22 例；临床分期：Ⅰ期14 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期11 例，Ⅳ期8 例。另选取同期收治的肺部良性病变病人50 例为良性组，健康体检者50 例作为对照组。 良性组男30 例，女20例；年龄60～90 岁，平均(72.4±5.8)岁；病理类型：肺结核13 例，肺囊肿9 例，COPD 8 例，肺血管瘤7 例，肺错构瘤7 例，肺部炎性病变6 例。 对照组男32 例，女18 例；年龄60～88 岁，平均(72.0±6.4)岁。 所有研究对象均无急慢性感染疾病及自身免疫性疾病，无DM病史、肝炎病史、神经系统疾病病史。 排除肝肾功能不全、近期接受过放化疗、凝血系统异常、有精神障碍的病人。

1.2 方法 所有研究对象晨起采集空腹静脉血3 mL，以3000 r/min 离心4 min，分离血清，Ep 管封存，置于－86℃低温冰箱冻存待测。 使用罗氏E602 电化学发光免疫分析仪及配套试剂检测血清CEA、CYFRA21-1、TPS 水平；采用ELISA 法测定血清IL-33水平。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0 软件包进行数据处理分析。 计量资料以均数±标准差()表示，2 组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用F 检验；计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平均显著高于良性组与对照组(P＜0.01)，且良性组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平亦均显著高于对照组(P ＜0.01)。 肺癌组中不同年龄亚组病人间血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表1。

表1 各组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平比较

表1 各组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平比较

注：与对照组比较，**P＜0.01；与良性组比较，△△P＜0.01

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2.2 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与病理分型的关系 肺腺癌病人的血清CEA 水平显著高于肺鳞癌病人(P＜0.01)，血清CYFRA21-1、IL-33 水平均显著低于肺鳞癌病人(P ＜0.01)；不同病理分型病人血清TPS 水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表2。

表2 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与病理分型的关系

表2 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与病理分型的关系

注：与鳞癌组比较，**P＜0.01

病理分型 CEA（ng/mL） CYFRA21-1（ng/mL） TPS（U/L） IL-33（pg/mL）腺癌组（n＝45） 32.44±9.23** 7.43±1.92** 327.54±69.94 48.37±9.23**鳞癌组（n＝55） 19.56±11.24 15.08±2.48 341.07±85.43 55.42±12.45

2.3 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与临床分期的关系 Ⅰ＋Ⅱ期组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平均显著低于Ⅲ＋Ⅳ期组(P＜0.01)，见表3。

表3 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与临床分期的关系

表3 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与临床分期的关系

注：与Ⅲ＋Ⅳ期组比较，**P＜0.01

临床分期 CEA（ng/mL） CYFRA21-1（ng/mL） TPS（U/L） IL-33（pg/mL）Ⅰ＋Ⅱ期组（n＝63） 11.38±7.48** 5.32±1.94** 252.44±72.56** 41.49±7.34**Ⅲ＋Ⅳ期组（n＝37） 50.24±9.26 20.41±2.35 437.23±84.18 75.38±15.72

2.4 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与淋巴结转移的关系 有淋巴结转移的病人血清CEA、CYFRA21-1 水平均显著高于无淋巴结转移者(P＜0.05)；有、无淋巴结转移者的血清TPS、IL-33水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表4。

表4 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与淋巴结转移的关系

表4 老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平与淋巴结转移的关系

注：与无淋巴结转移者比较，*P＜0.05，**P＜0.01

淋巴结转移 CEA（ng/mL） CYFRA21-1（ng/mL） TPS（U/L） IL-33（pg/mL）有（n＝33） 29.34±8.24* 13.74±1.87** 345.26±72.37 54.24±11.24无（n＝67） 24.96±9.07 9.24±2.57 331.94±93.21 52.34±12.81

2.5 4 项指标单独检测与联合检测对老年NSCLC 的诊断价值 4 项指标单独检测时，TPS 的敏感度(88.00%)、准确度(88.50%)最高；4 项指标联合检测时的敏感度(100.00%)、准确度(94.00%) 又高于TPS。 见表5。

表5 4 项指标单独检测与联合检测对老年NSCLC 的诊断价值

3 讨论

相关流行病统计数据显示，肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，5 年生存率仅为15%左右［2］。NSCLC 是肺癌的主要类型，其发生与职业接触、环境污染、不良饮食、吸烟、缺乏锻炼等多种因素有关，近年来发病率有明显升高趋势。 由于NSCLC 临床发现多较晚，多数病人丧失了手术根治的机会，临床转归较差，病死率高。 若能利用有效的筛查手段，早期发现、早期治疗，有利于改善NSCLC 病人预后。 肿瘤标志物是肿瘤和宿主机体间相互作用产生的存在于组织、细胞、体液中的物质，主要用于恶性肿瘤的诊断、良恶性肿瘤的鉴别诊断、疗效监测以及预后评估中。 目前与NSCLC 关系密切的肿瘤标志物及相关血清指标较多，但多数指标单独检测时敏感度和(或)特异度低。 已有研究证实，肺癌组织具有显著特异性，通过联合检测相关血清标志物，有利于早期诊断肺癌［3］。 本研究结果显示，肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、TPS、IL-33 水平均显著高于良性组与对照组(P＜0.01)，且将CEA、CYFRA21-1、TPS 和IL-33 联合起来检测用于诊断NSCLC 的敏感度与准确度达到了 100.00% 与94.00%，相对于各项指标单独检测均有提高，与以往研究相符。

CEA、CYFRA21-1 及TPS 均是目前常用于肺癌诊断及监测的肿瘤标志物。 其中CEA 是一种酸性糖蛋白，在正常人体中含量极低，但在恶性肿瘤病人体内，CEA 含量可随癌细胞增殖数目的增加而明显升高，对肺癌的诊断具有一定的价值。 据统计，肺癌病人中约有65%的病人存在血清CEA 高表达，且肺腺癌病人相对于肺鳞癌与小细胞肺癌病人的血清CEA 水平更高［4］。 本研究中，老年肺腺癌病人的血清CEA 水平显著高于老年肺鳞癌病人，与上述研究一致。 CYFRA21-1 在正常支气管鳞状上皮中仅有少量表达，而在恶性鳞状上皮中，因蛋白酶的激活加速了细胞角蛋白的分离降解，导致细胞角蛋白片段被大量释放入血，使血清CYFRA21-1 水平异常升高。 既往报道显示其主要表达于鳞癌细胞内，而腺癌与小细胞肺癌也有表达［5-6］。本研究中，老年肺鳞癌病人的血清CYFRA21-1 水平显著高于老年肺腺癌病人，与多数研究一致。 TPS 是一种癌胎性蛋白，在机体正常组织细胞中均有广泛分布，但含量极低，而对于上皮来源的恶性肿瘤以及转移瘤，TPS 呈高表达状态，相较于其他肿瘤标志物，其更能反映出肿瘤细胞的活性。 TPS 主要于细胞周期S 期与G2期合成，待细胞分裂数目减少后会迅速流出细胞外，故细胞分裂阶段测得的TPS 含量显著增加。 大量研究证实，TPS 水平高低可反映肿瘤细胞的分裂与增殖活性，能提高恶性肿瘤的确诊率，并能反映化疗效果，预示肿瘤复发及转移，可用于NSCLC 的鉴别诊断以及预后的判断［7］。 近年来，尽管肺癌的检查手段逐渐增多，但准确地进行肺癌分期仍较困难。 肺癌的分期不仅与病人的预后直接相关，也关系到治疗方案的选择。 对于Ⅰ～Ⅱ期的NSCLC 病人，手术治疗切除是最佳治疗手段，但对于Ⅲ～Ⅳ期的病人则多不建议行手术治疗，临床往往采取的是放疗或化疗。 既往研究显示，TPS 水平会随肺癌分期的增加而显著上升，其中Ⅲ～Ⅳ期病人的血清TPS 水平相对于Ⅰ～Ⅱ期病人显著升高［8］。 本研究也得出了同样的结论，即Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 病人的血清CEA、CYFRA21-1、TPS 水平均显著高于Ⅰ～Ⅱ期者。

机体免疫功能失调是肺癌形成与发展的重要机制，而细胞因子在免疫系统的维持和运转上发挥着重要作用。 IL-33 为IL-1 家族成员之一，早期研究认为其主要局限于感染、炎症、变态反应、自身免疫性疾病等领域，但近年来逐渐有研究发现其在肺癌等多种肿瘤的发生与发展过程中同样发挥着重要作用［9］。 牛淑丽等［10］的研究显示，NSCLC 恶性程度越高，病人体内血清IL-33 水平上升越明显，二者呈显著正相关(r ＝0.31)。 肺癌恶性程度越高，肺部血管内皮细胞损伤越明显，导致IL-33 分泌显著增多，而异常增多的IL-33 与特异性受体ST2 结合后可进一步刺激组织细胞生成其他炎症细胞因子，使组织病变加速。 本研究结果显示，肺癌组血清IL-33 水平相对于良性组及对照组均有显著升高，提示IL-33 可能参与了NSCLC 的发生发展。 本研究通过进一步分析血清IL-33 与临床病理特征的关系得出，血清IL-33 水平与NSCLC 病人的病理分型、临床分期均密切相关，其中鳞癌病人的血清IL-33 水平显著高于腺癌，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期者的血清IL-33 水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期者。 提示NSCLC 病人体内血清IL-33 表达水平越高，肿瘤的恶性程度越高。

综上所述，老年NSCLC 病人血清CEA、CYFRA21-1、TPS 和IL-33 均处于高表达状态，且其水平高低与肿瘤恶性程度呈正相关，通过联合检测上述指标对NSCLC 的早期诊断及病情监测具有重要价值。