肺腺纤维瘤4例临床病理分析并文献复习

(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 病理科；2 医务部)

肺腺纤维瘤是一种发生于肺实质内的极为罕见的良性双向性肿瘤,于1944年由SCARFF等[1]首次作为一种独立的实体肿瘤进行了报道。目前为止，国内外文献报道大约为30例[2-8]，临床罕见，目前尚未被最新版《WHO肿瘤分类——肺、胸膜、胸腺及心脏分册》收录[9]。由于肿瘤内的支气管上皮成分，很多学者认为其是肺错构瘤的极端的表现形式[10-11]。最近发现肺腺纤维瘤与孤立性纤维性肿瘤(SFT)有类似的遗传学改变[2]，提示其与SFT存在密切联系。目前国内病理医师对其认识不足，在病理诊断中易误诊或与其他肿瘤混淆。本文回顾性分析我院4例肺腺纤维瘤患者的临床资料，并复习相关文献，总结其镜下组织形态学以及免疫组化表型特点，分析鉴别诊断要点，以提高病理医师对该肿瘤的认识。

1 临床资料

收集2017年1月—2019年9月于我院诊断为肺腺纤维瘤的4例患者的临床资料，回顾性分析相关的临床特征、肿瘤的形态学特点及免疫表型，并对相关文献进行复习。

2 结 果

2.1 临床特征

肺腺纤维瘤患者4例，其中男2例，女2例；年龄40～67岁；肿瘤大小1.0～3.0 cm；左肺下叶2例，左肺上叶1例，右肺下叶1例。1例临床表现为胸痛，其余3例无临床症状，由查体时发现。其中2例被误诊为SFT。

2.2 影像学特征及手术、随访情况

4例患者CT检查均见肺内边界清楚的结节状包块，边缘光整，密度均匀，增强扫描肿瘤呈轻度均匀强化(图1A、B)。4例患者均经胸腔镜下手术切除，1例为肺叶切除，其余3例为楔形切除。术中所见肿瘤均位于肺周边部实质内，呈结节状包块。随访18～30个月，4例患者均未出现复发。

2.3 病理检查结果

肉眼下肿瘤均呈结节状，位于肺实质内，与周围肺组织界限清楚，类似于硬化性肺细胞瘤样表现。肿瘤切面呈灰白到灰黄色，有光泽，质地韧，橡皮样。镜下观察：肿瘤呈结节状，无包膜，与周围肺组织界限清楚(图1C)，可见上皮及梭形的间叶成分，其镜下与发生于乳腺的纤维腺瘤(腺纤维瘤)极为相似。上皮成分由支气管型上皮或肺泡上皮构成，上皮成分在梭形间叶细胞成分中穿插排列，部分区域呈现裂隙样结构(图1D)；梭形的间叶性肿瘤细胞呈长梭形或短梭形，类似于纤维细胞及纤维母细胞。上皮成分及梭形肿瘤细胞均无明显异型性，均未见核分裂象。部分区域纤维样细胞周围可见明显硬化的胶原成分(图1E)。免疫组织化学显示所有患者梭形纤维样肿瘤细胞表达STAT-6(4/4)、CD34(4/4)、Bcl-2(4/4)及CD99(4/4)(图1F～I)，2例表达雌激素受体(ER)(2/4)(图1J)，4例均未见结蛋白及S100蛋白表达(图1K、L)。

3 讨 论

本组肺腺纤维瘤患者4例，其中男女各2例；年龄40～67岁。文献报道肺腺纤维瘤患者男性多于女性，发病年龄多为50～70岁的中老年人，也有20多岁年轻人的报道[3,10-14]。患者多无自觉症状，为体检时偶然发现，也可出现胸痛、咳嗽、咳血等症状，临床症状可能与肿瘤的位置及大小有关。影像学上多表现为肺的周围型包块，边界清楚。肿瘤大小不一，多数直径小于3 cm，大者可达10 cm[3]。体积偏大的肿瘤更易发生于年轻患者[12]。肿瘤绝大多数为单发，个别情况下可出现多发病灶[15]。

肺腺纤维瘤镜下可见腺体和梭形细胞间质双相成分，腺体呈腺泡样、小管样、裂隙样、囊腔样或有简单的分支结构；腺上皮可由纤毛柱状上皮或由单层矮立方至柱状的肺泡上皮构成。间质细胞由温和一致的梭形细胞构成，呈围绕腺体分布的趋势，密度分布不均匀，背景中常出现明显的胶原成分。本组4例肿瘤成分中均可见显著胶原化区域。很多病例中可见分叶状及乳头状结构[16-17]，类似于乳腺的纤维腺瘤及卵巢的腺纤维瘤。

免疫组织化学可很好标记出肺腺纤维瘤中上皮与间质两种成分。上皮细胞表达TTF-1、NapsinA、CK以及EMA等上皮标记物。间质的梭形细胞可表达波形蛋白、CD34、CD99以及Bcl-2等标记物，但并不表达S100、HMB45以及间皮标记物[3]。最近，FUSCO等[2]研究发现，同SFT类似，大部分肺腺纤维瘤表达STAT-6，同时大部分肺腺纤维瘤还表达ER和孕激素受体(PR)。

以往，关于肺腺纤维瘤是肺错构性病变还是肿瘤性病变一直存在争议。有研究认为其属于肺错构瘤的特殊形式，但也不排除纤维瘤裹入肺泡内生长的可能性。由于其梭形细胞表达CD34以及CD99，CAVAZZA等[17]认为其为一种特殊类型的SFT。NAB2-STAT6基因融合为SFT的特异性改变，研究表明无论良性还是恶性SFT，均存在着NAB2-STAT6基因融合[18]。同时STAT-6免疫组织化学染色与NAB2-STAT6基因检测结果有着很高的一致性[18-20]。因此，STAT-6目前可作为诊断SFT的特异性标记物。近期FUSCO等[2]发现肺腺纤维瘤表达STAT-6且存在NAB2-STAT6基因融合，因此可以基本确定肺腺纤维瘤为肿瘤性病变而不是错构性病变。同时FUSCO等[2]研究表明肺腺纤维瘤内的腺上皮成分不存在NAB2-STAT6基因融合，因此腺上皮成分应该为嵌入的肺原有组织，而不是肿瘤成分，以上发现支持肺腺纤维瘤与SFT为同一肿瘤实体的观点。

由于肺腺纤维瘤罕见，病理医师对其认识不足，易引起误诊，应与以下几种肿瘤类型进行鉴别诊断：①肺错构瘤：肺错构瘤镜下也可见嵌入的上皮成分，但其内通常包含软骨、平滑肌及脂肪等多种间叶成分，可区别于肺腺纤维瘤[21-23]，如错构瘤内纤维成分丰富，很难进行判定时，可通过STAT-6免疫组织化学染色辅助诊断。②SFT：肺腺纤维瘤与SFT具有相同的遗传学改变，镜下均可见梭形间质成分，然而与SFT不同的是，肺腺纤维瘤内的间质细胞常表达ER及PR，而在SFT中未见ER、PR表达；另外，肺腺纤维瘤中腺体成分更加显著，而SFT中仅可见到少量陷入的肺泡上皮。③肺纤维平滑肌瘤性错构瘤：两者肿瘤组织学上均边界清楚，肿瘤内均可见嵌入的上皮成分，易于混淆。但肺纤维平滑肌瘤性错构瘤内上皮细胞中可见杯状细胞化生[24-27]，且平滑肌细胞表达结蛋白等平滑肌标记物，但是CD34及STAT-6通常阴性，可区别于肺腺纤维瘤[28]。④硬化性肺细胞瘤：在影像学上与肺腺纤维瘤一致，均为边界清楚的包块，镜下也可见上皮成分及间质成分，但硬化性肺细胞瘤由间质圆形细胞与表面立方上皮细胞构成，通常可形成乳头状、实性、硬化性结构以及出血区[29-30]，肺腺纤维瘤组织学上缺乏这种特征性改变。并且硬化性肺细胞瘤的间质圆形细胞表达TTF-1，而不表达STAT-6。

A、B：胸部增强CT肺窗、纵隔窗图像，肿瘤呈类圆形结节状软组织密度影，边界清，增强扫描呈轻度均匀强化(箭头所示为肿瘤)；C：肿瘤结节状，与周围肺组织界限清楚，HE染色，2倍；D：肿瘤由支气管型上皮细胞及梭形的纤维样细胞构成，嵌入的上皮成分形成裂隙样结构，类似于乳腺的纤维腺瘤，HE染色，100倍；E：上皮成分由单层的肺泡上皮构成，肿瘤内可见明显的胶原成分，HE染色，100倍；F～J：肿瘤细胞STAT-6、CD34、Bcl-2、CD99、ER表达阳性，免疫组化染色，400倍；K、L：肿瘤细胞结蛋白、S100阴性，免疫组化染色，400倍。
图1 肺腺纤维瘤的组织形态及免疫组织化学特征

目前未见有肺腺纤维瘤复发或与肿瘤相关的死亡报道。本组4例患者随访时间18～30个月，均未出现复发。上述资料均提示肺腺纤维瘤良性的生物学行为，肺楔形切除即可满足治疗要求，对于中央型或体积较大的肿瘤肺叶切除可能是合适的选择。