恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素脉冲疗法与全程疗法治疗慢性乙型肝炎的效果比较

杨晓艳，张国强，李国涛，朱豫萌，张盼，刘雯，朱丹燕

(郑州大学附属洛阳市中心医院 感染科，河南 洛阳 471000)

目前，主要通过干扰素的免疫调节作用和核苷(酸)类似物的抗病毒作用来控制慢性乙型肝炎的病毒复制情况。核苷类似物可快速抑制病毒DNA复制，但易发生耐药突变及停药后复发，具体用药疗程尚无定论。干扰素可通过有限的疗程达到停药后的持久应答效果。但干扰素用药不方便，不良反应较多。干扰素主要的抗病毒机制是通过激活自身细胞免疫发挥抗病毒作用[1]。目前国内外研究仅强调对经过核苷类似物治疗的慢性乙型肝炎患者加用干扰素可提高免疫应答能力[2]，进而提高疗效，但干扰素具体用法及疗程尚无定论。为此，本研究比较恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素脉冲疗法与全程疗法对慢性乙型肝炎的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年8月至2018年5月就诊于郑州大学附属洛阳市中心医院的50例慢性乙型肝炎患者(HBsAg、HBeAg均为阳性)为研究对象。50例患者均已接受恩替卡韦分散片治疗至少1 a，入组前HBsAg定量均小于5 000 IU·mL-1。采用抽签法将患者分为对照组(25例)和观察组(25例)。对照组男14例，女11例，年龄为23～61岁，平均(36.71±3.60)岁。观察组男16例，女9例，年龄为22～58岁，平均(35.93±2.60)岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究过程符合郑州大学附属洛阳市中心医院人体研究委员会制定的标准，经过该伦理委员会批准，并与所有入选者签署临床研究知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均继续口服原有核苷类似物，即恩替卡韦分散片(正大天晴药业，国药准字H20100019)，每次0.5 mg，每日1次。对照组患者第1～48周全程应用聚乙二醇干扰素α-2b注射液(厦门特宝生物有限公司，国药准字S20160001)180 μg，皮下注射，每周1次。观察组患者在第1～12周和第25～36周应用聚乙二醇干扰素α-2b注射液180 μg，皮下注射，每周1次，第13～24周和第37～48周停用。

1.3 观察指标治疗前后HBsAg定量、HBsAg阴转率、HBeAg血清学转换率。

2 结果

2.1 HBsAg定量两组治疗前HBsAg定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后HBsAg定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组HBsAg定量均低于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后HBsAg定量比较

2.2 HBsAg阴转率、HBeAg血清学转换率两组HBsAg阴转率、HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组HBsAg阴转率、HBeAg血清学转换率比较[n(%)]

3 讨论

CCCDNA是乙型肝炎病毒复制的原始模板，是建立HBV DNA病毒持续感染人体的分子基础[3-4]。抑制肝细胞内的CCCDNA是抗病毒治疗的终极目标。Hossain等[5]研究发现，HBsAg定量反映体内CCCDNA的水平，HBsAg定量与CCCDNA水平呈正相关。当患者处于免疫激活状态时，干扰素最大的作用是借助自身免疫的激活，通过有限的疗程达到停药后的持久应答效果。干扰素是目前唯一可以持久清除CCCDNA[6]及HBsAg的药物。短效干扰素用药不便且半衰期短，严重影响患者的生活质量。虽然聚乙二醇干扰素半衰期较长，用药相对方便，但耗资较大，导致其临床应用受限。使用干扰素的部分患者甚至出现严重的精神异常、骨髓抑制、自身免疫性疾病等不良反应[7]。

目前，对慢性乙型肝炎患者主要强调个体化治疗[8]。目前国内外研究仅强调根据患者的耐受性及治疗效果来调整干扰素的剂量及使用间隔时间，但对何时联合干扰素及具体治疗周期尚无定论。本研究结果显示，两组治疗后HBsAg定量均低于治疗前，但两组治疗后HBsAg定量无明显差异，两组治疗后HBsAg阴转率、HBeAg血清学转换率无明显差异。可能原因为脉冲应用干扰素后暂时停药，可能仍有持续抗病毒效应及清除CCCDNA的效果，具体机制仍需进一步研究。本研究结果表明，脉冲应用干扰素可以达到与全程应用干扰素同样的效果。应用聚乙二醇干扰素脉冲治疗慢性乙型肝炎，不仅减轻了患者的经济负担，减少了用药频次，还提高了患者的用药依从性。这有助于在减少医疗费用的情况下，使更多患者达到理想的治疗终点，有利于提高我国慢性乙型肝炎的治疗水平，降低肝硬化及肝癌的发生率。

综上所述，在恩替卡韦分散片的基础上，聚乙二醇干扰素间断脉冲疗法与全程疗法对慢性乙型肝炎的效果相当。但是本研究纳入病例较少，观察及治疗周期相对较短，故仍需大规模的临床研究及后续的随访加以验证，需进一步研究脉冲应用干扰素及停药期间抗病毒效应的机制。