肺腺癌分化程度的相关因素分析

翁绳和

福建卫生职业技术学院医学技术系，福建福州 350101

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，严重危害着人类健康[1-4]。在非小细胞肺癌中，肺腺癌是最常见的一种病理类型，其分化程度是影响肺腺癌治疗和预后的重要因素。对于手术切除治疗的肺腺癌患者，术后通常可以获得足够的肿瘤组织用于分化程度的评估，然而对于ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者，手术切除已经很少使用，一般通过活检或纤支镜进行确诊；这类患者常常因为取材不足，导致分化程度无法评估[2]。因此，寻找与肺腺癌分化程度相关的临床、检验或影像学预测因子来间接评估肺腺癌的分化程度，对临床治疗方案的制定与患者预后的评估具有重要意义。

当前18氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层 显 像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG-PET/CT）已 成 为 一 种 常用的针对肺癌无创性检查方式[3，5-8]。而肺腺癌相关的肿瘤标志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，Cyfra21-1）等也成为了临床常规检查[9-13]。在众多临床、检验或影像学指标当中，寻找与肺腺癌分化程度密切相关的预测因子具有重要意义，但相关的研究却鲜有报道。因此，本研究旨在寻找肺腺癌分化程度的相关因素，从而更好地指导临床的个体化治疗及预后评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年12月～2017年1月可疑肺癌患者的临床资料，其中纳入标准：（1）常规影像学发现的可疑肺癌患者，且患者尚未接受任何治疗；（2）进一步行18F-FDG PET/CT检查、CEA及Cyfra21-1的患者；（3）活检或手术证实为肺腺癌的患者。排除标准为：（1）18F-FDG PET/CT、CEA及Cyfra21-1检查后四周内未行活检或手术的患者；（2）PET/CT检查配合欠佳、出现明显运动伪影的患者。

1.2 临床病理资料

记录患者的年龄、性别、吸烟史、治疗前的血清CEA和Cyfra21-1浓度、可疑病变的组织学类型和分化程度。将肺腺癌患者根据病理分化程度分为两组：中高分化组和低分化组。如果患者一生中吸烟少于100支，将其定义为从不吸烟者，否则，将其定义为吸烟者[14]。

1.3 PET/CT图像采集

患者至少禁食6h后再行PET/CT显像，检查前确认血清葡萄糖水平低于150mg/dL，检查时通过静脉注射3.7MBq/kg的18F-FDG，注射60min待显像剂充分摄取后，在PET/CT扫描仪（Discovery PET/CT Elite，GE Medical Systems，USA）上进行成像。扫描范围为从头部到大腿中部，一般分为6～7个床位。CT扫描参数为：120kV，28.5 ～ 150mA， 0.5s/转和39.37mm/转。PET采集以3D模式进行，每个床位的采集90秒。PET和CT数据分别被重建为192×192矩阵、512×512矩阵断层图像，层厚均为3.75mm。

1.4 PET/CT图像分析

利 用Advanced workstation 4.5（GE Medical Systems，Waukesha，Wisconsin，USA）工作站依据以下公式计算最大标准摄取值（maximal standard uptake value， SUVmax）：SUVmax=最大体素活度/（注射剂量/体重）[14]。PET/CT数据由经验丰富的核医学科和放射科医生共同进行分析，两位医生仅了解患者的基本临床病史，但不告知血清肿瘤标志物水平及肺腺癌的分化程度。两位医生共同将一个三维的感兴趣区置于肺癌原发病灶上测量SUVmax。

1.5 统计学处理

数据分析使用SPSS软件（版本为19.0.0，IBM，Armonk，NY）。采用秩和检验比较肺腺癌中高分化组和低分化组两组患者间年龄、SUVmax、CEA及Cyfra21-1水平的差异。采用Fisher精确概率检验比较肺腺癌中高分化组和低分化组两组患者性别、吸烟史比率的差异。二元Logistic回归分析用于寻找肺腺癌分化程度的独立预测因素。所有检验水准α为0.05，且所有检验都是双边的。

2 结果

2.1 患者情况

结果共纳入83例经病理确诊肺腺癌患者，40例经手术确诊，43例经活检或纤支镜确诊；其中高分化肺腺癌7例，中高分化3例，中分化15例，低分化13例；无法确定分化程度45例，占比为54.22%（45/83）。在这38例明确肺腺癌分化程度的患者中，男20例，女18例，平均年龄为（57.0±10.7）岁，17例有吸烟史；血清CEA升高者占42.11%（16/38），Cyfra21-1升高者占39.47% （15/38）。PET/CT或血清肿瘤标志物检测和组织学确认之间的时间不到1个月。最常见的症状是咳嗽，胸痛等。

2.2 各因素在不同分化程度肺腺癌间的差异性比较

各指标在不同分化程度肺腺癌患者间的差异性比较结果如表1所示。低分化肺腺癌患者的Cyfra21-1水平显著高于中高分化肺腺癌患者，二者差异有统计学意义（P＜0.05）；而性别、年龄、吸烟比例、SUVmax及CEA在两组肺腺癌间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 肺腺癌分化程度的独立预测因素分析

本研究将性别、年龄、吸烟史及Cyfra21-1水平纳入到二元Logistic回归分析中，以寻找与肺腺癌分化程度相关的独立预测因素。结果表2表明，Cyfra21-1（OR=2.111，95%CI：1.038～4.294）是 肺腺癌分化程度的独立预测因素（P＜0.05），且为危险因素。而性别、年龄及吸烟史均不是肺腺癌分化程度的独立预测因素（P＞0.05）。

表1 不同分化程度肺腺癌患者间指标的差异性比较

表2 多因素二元Logistic回归分析

3 讨论

肿瘤细胞分化程度是指肿瘤细胞接近于正常细胞的程度。高分化意味着肿瘤细胞比较接近相应的正常发源组织；低分化或未分化则表示和相应的正常发源组织区别很大，肿瘤的恶性程度也相对较大；而中分化介于二者之间。分化程度对于肺腺癌患者的治疗及预后的评估均具有重要意义。但部分中晚期失去手术机会的患者常常因为无法取得足够的组织而导致无法获得肺癌的分化程度信息，对肺癌患者的个体化治疗造成了一定的影响。在本研究83例肺腺癌患者中，无法确定分化程度者为45例，占比为54.22%，是一个相当高的比例。因此寻找肺腺癌分化程度的相关因素（包括临床、检验或影像学等因素）来间接评估肺癌的分化程度具有重要的临床价值。

本研究通过单因素分析发现Cyfra21-1水平在肺腺癌中高分化组和低分化组之间存在显著性差异，而性别、年龄、吸烟史、CEA水平甚至SUVmax在两组之间均未见显著性差异。进一步多因素分析提示Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的独立预测因子，且为一个危险因素，即血清Cyfra21-1水平越高，肺腺癌低分化的概率也越高。Cyfra21-1是细胞角蛋白9的片段，而细胞角蛋白是构成细胞骨架的中间丝成分，在正常上皮细胞和癌细胞内均有表达。通常细胞角蛋白以寡聚物的形式存在，血清内含量极低。当细胞发生癌变时，细胞内角蛋白含量增高，肿瘤细胞分化程度越低，细胞内角蛋白的含量很可能越高，癌细胞坏死脱落后，以溶解片段的形式释放于血清或体液中。这就较好地解释了为什么低分化肺腺癌患者血清Cyfra21-1水平显著高于中高分化肺腺癌患者。

既往评估肺腺癌分化程度的研究相对较少，国内仅见朱剑等[15]利用双源CT双能量成像来评估肺腺癌的分化程度，发现低分化肺腺癌在静脉期40keV下的CT值和标准化碘浓度显著高于中高分化肺腺癌，二者鉴别不同分化程度肺腺癌的受试者工作特征 （ROC） 曲线下面积分别为0.760和0.767。可见双能量CT也是评估肺腺癌分化程度的一个好工具，但毕竟标准化碘浓度图像的计算需要用到多个能量图像的采集，有可能增加患者的辐射剂量，因此这种双能量CT的成像方法更适合于科学研究。而相比之下，血清Cyfra21-1水平却是目前检测和诊断非小细胞肺癌的一个最敏感的肿瘤标志物，已经是临床常规化检测的一个指标，而且不存在辐射问题。因此， Cyfra21-1或许是肺腺癌分化程度评估的更好选择。当然本研究发现也可以作为肺腺癌分化程度研究的一个补充。

这项研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顾性研究，样本量较小，尤其是能确定肺腺癌分化程度的患者比例不高。其次，在患者选择入组过程中可能存在一定的偏移性，即本研究的研究对象排除了由于样本不足或活检困难而难以确诊的肺癌患者以及没有进行血清肿瘤标志物检测的患者。尽管如此，本研究的结论仍具有重要价值。

综上所述，血清Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的一个独立预测因素，且为危险因素。Cyfra21-1作为一个间接评估肺腺癌分化程度的潜在指标，对肺腺癌的个体化治疗和预后评估具有重要价值。