POEMS 综合征伴弥漫性增生性肾小球肾炎1 例并文献复习

路晴晴，姜 阳，曹仕琼

1 华中科技大学同济医学院附属梨园医院 消化内科，湖北武汉 430000；2 中南大学湘雅医学院，湖南长沙 410000

POEMS 综合征(polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein elevation，and skin changes syndrome)是一种罕见的、与浆细胞异常增殖相关的多系统受累的副肿瘤综合征，发病率为0.3/100 000[1-2]。其主要表现为多发性周围神经病变(P)、脏器肿大(O)、内分泌病变(E)、单克隆性浆细胞疾病(M)和皮肤改变(S)，合并弥漫性增生性肾小球肾炎者少见，且表现为双M 蛋白血症者更为罕见。故将本院收治的1 例POEMS 综合征患者整理报道如下，提高临床医师对POEMS 综合征系统损害、尤其是肾损害的认识，提高诊断准确性。

病例资料

1 入院情况 患者男，70 岁，2018 年5 月无明显诱因于长时间步行后出现双下肢水肿，可自行消退，未予重视。起病以来，患者上述症状反复出现伴血压升高，2018 年10 月2 号收治于华中科技大学同济医学院附属梨园医院。既往糖尿病病史4 年，自诉曾被诊断为“糖尿病周围神经病变”，长期口服降糖药物，血糖控制良好。入院查体：血压180/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双眼睑轻度水肿，胸背部多发红色瘤样物。双侧颈部、腹股沟及腋窝均可触及多发肿大淋巴结，黄豆大小，质硬，无压痛，活动度可。双下肺呼吸音低，腹膨隆，移动性浊音(+)，肝脾肋下可及，双下肢轻度凹陷性水肿伴局部皮肤色素沉着，余无异常。

2 实验室检查 尿检示血尿(红细胞15 000/ml，以异型为主，变异型红细胞60%)，蛋白尿(尿蛋白++，24 h 尿蛋白总量1 902.39 mg/d ↑，尿本周蛋白κ 链0.49 g/L ↑，λ 链＜0.05 g/L)。血液检查示红细胞5.13×1012/L(正常水平)，血小板394×109/L ↑，尿素氮8.74 mmol/L ↑，肌酐81.2μmol/L(正常水平)，血清总蛋白61.6 g/L ↓，白蛋白31.6 g/L↓，免疫球蛋白IgA 6.01 g/L ↑。血尿免疫固定蛋白电泳示IgA-KAP+IgG-LAM 双M 蛋白血症，糖化血红蛋白5.8%(正常水平)。抗中性粒细胞胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原抗体、抗双链DNA 抗体、甲状腺激素、黄体生成素、催乳素均为阴性。

3 影像学检查 SPECT 示：左骶髂关节骨代谢活跃，考虑多发性骨髓瘤可能；头颅、胸腰椎及骨盆X 线示：头颅骨、胸腰椎体及双侧髋骨多处骨质异常，以成骨为主，符合多发性骨髓瘤，不除外转移瘤。浅表淋巴结超声示：双颈部、腋窝、腹股沟等多个浅表淋巴结肿大。胸部CT 显示：左肺下叶胸膜下小结节，纵隔、腋窝淋巴结轻度肿大，胸腔积液。18F-FDG PET-CT 示：肝脾大(图1A)；双侧颌下、腋窝、双肺门、纵隔、腹膜后、双侧盆壁、双侧腹股沟区多发淋巴结肿大伴糖代谢增高(图1B)；多浆膜腔积液(腹腔、盆腔、双侧胸腔及右侧睾丸鞘膜腔积液)(图1B、C、D)；多椎体(C1-7、T1-12、L1-5)、胸骨、双侧肩胛骨、多处肋骨、骨盆诸骨、双侧股骨多发点片状高密度影，未见糖代谢增高，考虑多发性骨硬化(图2)；双肾肾实质轮廓模糊，周围脂肪间隙明显增粗伴糖代谢增高，考虑为炎性病变。

4 组织病理学检查 骨髓活检示：骨髓增生活跃(图3A)；骨髓细胞学示：浆细胞浸润(占4.5%)，可见双核、三核等异型浆细胞(图3B)。肾穿活检：(光镜)肾小球系膜细胞及系膜基质弥漫性轻中度增生，部分以节段系膜增生为主，内皮细胞弥漫性增生、堵塞毛细血管袢，系膜区、个别内皮下及上皮侧可见嗜复红物沉积，基底膜节段性僵硬、增厚，部分节段可见“双轨征”形成，毛细血管腔开放不良，系膜区及袢腔内可见单个核细胞浸润。(免疫荧光)IgG 沉积于毛细血管袢，IgA(-)，IgM(-)，LAM 轻链沉积于毛细血管袢，κ 链(-)。(电镜)肾小球毛细血管脏层上皮细胞减少，局灶空泡变及微绒毛样变，足突部分融合；系膜区增宽，系膜基质增生，纤维增生、插入，毛细血管腔狭窄、闭塞，局灶性系膜细胞轻度增多，散在巨噬细胞；多节段内皮下增宽、疏松化，基底膜节段厚；少数内皮细胞轻微肿胀，多个管腔内有单个核细胞，单个管腔内可见成团血小板；球囊壁部分增厚；未见明显电子致密物。诊断为：弥漫性增生性肾小球肾炎(图3C)。右侧腹股沟淋巴结活检示：淋巴结结构紊乱，大部分淋巴滤泡萎缩，窦组织细胞反应性增生，T、B 细胞混合，CD4 T 细胞增生，浆细胞和免疫母细胞很少。滤泡间区和滤泡内灶性毛细血管壁增厚，淀粉样变，考虑血管滤泡性淋巴结增生(Castleman 病)透明血管型(图3D)。

图 1 患者的1 8F-F D G PET-CT图 A: 最大密度投影图，可见肝脾大; B、C、D：轴位CT 图及PET-CT 融合图[B 可见双侧胸腔积液，右侧腋窝淋巴结肿大伴18F-FDG 摄取轻度增高(箭头所示)，SUVmax 为2.2； C 可见大量盆腔积液(箭头所示)； D可见右侧睾丸鞘膜积液(箭头所示)]

图 2 患者的骨骼18F-FDG PET-CT图 A、B：脊柱矢状位CT 图和PET-CT 融合图，可见多椎体结节状、片状骨质密度增高(箭头所示)，未见糖代谢摄取异常； C、D、E： 骨骼轴位CT 图及PET-CT融合图，可见胸椎、左侧肋骨、左侧髂骨、右侧坐骨呈结节状、小片状、大片状骨质密度增高(箭头所示)，均未见糖代谢摄取异常

图 3 患者的骨髓、肾及淋巴结组织病理图 A： 骨髓活检：骨髓增生活跃; B： 骨髓细胞学：浆细胞浸润，可见双核、三核等异型浆细胞； C：肾穿刺病理：提示弥漫性增生性肾小球肾炎； D： 右侧腹股沟淋巴结活检：淋巴结结构紊乱，淋巴滤泡萎缩，窦组织细胞反应性增生，CD4 T细胞增生，滤泡间区和滤泡内灶性毛细血管壁增厚，符合血管滤泡性淋巴结增生(Castleman病)透明血管型Fig. 3 Histopathological findings of marrow (A, B)， kidney (C) and lymph nodes (D)

5 诊断及治疗 患者初始诊断为Castleman 病，使用沙利度胺联合降压护肾治疗4 个月，淋巴结较前缩小，但尿蛋白持续存在，同时患者新发心包积液、双下肢乏力，考虑POEMS 综合征可能。行血管内皮生长因子(VEGF)检测示：1 423.08 pg/ml ↑，肌电图示周围神经病变。综合该患者的临床表现：周围神经病变+单克隆性浆细胞增殖异常(满足2条强制标准)、Castleman 病+多发硬化性骨病变+血管内皮生长因子水平升高(满足3 条主要标准)、脏器肿大+多浆膜腔积液(满足2 条次要标准)，POEMS 综合征诊断明确。予以RCOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春瑞滨+泼尼松)化疗方案联合胸腹腔穿刺引流及改善肾功能、纠正低蛋白血症等对症支持治疗。半年后患者多浆膜腔积液明显改善，水肿消退，血尿蛋白尿消失，VEGF 水平下降，达临床缓解。

讨 论

POEMS 综合征由Bardwick 等[3]根据其临床表现而命名，其病因及发病机制尚未明确，目前认为可能与单克隆性浆细胞增生、血管内皮生长因子过表达、前炎症性细胞因子失衡、基质金属蛋白酶过度生成、人类疱疹病毒8 感染及细胞遗传学异常等有关[4-5]。其诊断主要依据临床表现和实验室检查，最新的诊断标准由Dispenzieri[1]于2015年进行更新，需符合2 条强制标准+1 条主要标准+1 条次要标准(表1)。POEMS 综合征同时合并Castleman 病、弥漫性增生性肾小球肾炎及双M 蛋白血症者国内尚未见报道。

Castleman 病是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病，病因和发病机制尚不明确，多认为是一种由自身免疫功能紊乱、副肿瘤综合征等引起的细胞因子风暴驱动的系统性炎症反应[6-7]。根据病灶分布可将其分为单中心和多中心型；根据组织学特征可分为透明血管型、浆细胞型及混合型[8]。POEMS综合征合并Castleman 病并不常见，临床中仅11% ～30%的POEMS 综合征患者伴有Castleman 病，其中以多中心型和透明血管型最为常见[9]。研究表明合并Castleman 病者较单纯POEMS 综合征者预后差。除Castleman 病外，有研究报道POEMS 综合征也可合并滤泡型淋巴瘤[10]。因此当患者存在淋巴结肿大时，应行淋巴结活检。Castleman 病是POEMS 综合征诊断的主要标准之一，在确诊Castleman 病的基础上，不应忽视存在POEMS 综合征的可能性。方芳等[11]曾报道过伴Castleman病的血液学检查阴性的POEMS 综合征1 例，该患者血清、尿液及骨髓检测均未发现单克隆浆细胞疾病的证据，确诊困难，最终在PET-CT 引导下再次进行骨髓活检术，明确了POEMS 综合征的诊断。因此，对具有多发病灶者，多部位活检，必要时PET-CT 指导下活检是协助诊断的重要手段。除活检定位外，PET-CT 作为融功能与形态为一体的全身成像方式，在识别脏器肿大、多浆膜腔积液、硬化性骨病变及病情判断、疗效评价、鉴别诊断等方面较常规影像学检查更有优势[12]。

POEMS 综合征合并肾损害者少见，发生率约2%，且更易发生在POEMS 综合征合并Castleman 病的患者中[13]。POEMS 综合征肾损害多表现为轻中度蛋白尿，可合并肾功能不全。有研究指出肾功能不全是导致POEMS 综合征患者不良预后的独立危险因素，若缺乏及时诊治，4%的患者最终因肾功能衰竭而死亡[13-14]。临床中大多数POEMS综合征患者肌酐水平正常，有学者指出对于这类患者可将血清胱抑素C 作为反映肾功能的替代指标[15]。本例患者肾损害表现为中度蛋白尿，肌酐水平正常，胱抑素C 水平升高，和文献报道相符。POEMS 综合征患者的肾组织学表现多样，主要累及肾小球，以膜增生性病变和内皮损伤最常见[16-17]。光镜和电镜下主要表现为系膜扩张、毛细血管管腔狭窄、基底膜增厚、内膜下复合物沉积、内皮下间隙扩大、内皮细胞肿胀形成空泡、毛细血管溶解。与原发性膜性增生性肾小球炎不同的是，肾脏组织学标准免疫荧光为阴性，很少见浆细胞巢或Castleman 样淋巴瘤浸润。治疗方面以去除病因，诊治原发病为主，可联合降压、利尿、护肾等对症支持治疗。本例采用RCOP 化疗方案联合对症支持治疗，肾损害改善明显。

表1 POEMS 综合征的诊断标准[1]

单克隆浆细胞增殖性异常是两项强制性诊断标准之一。POEMS 综合征血清M 蛋白阳性即为单克隆浆细胞异常增殖存在的证据。既往研究表明，不同于其他浆细胞病，POEMS 综合征M 蛋白的游离轻链几乎均为λ 链，κ 链极为罕见[18]。与文献报道不同，本例患者游离轻链检测显示κ 链、λ 链同时存在，且为IgA+IgG 双M 蛋白血症，尤为罕见。M 蛋白的类型及轻链性质在POEMS 患者病程中的作用及与临床特征的关系尚不明确，需要研究进一步阐明。值得一提的是，本例POEMS综合征患者从初次就诊至明确诊断间隔数月，除患者神经损害出现晚，症状不典型外，其中一个重要原因是将神经损害与糖尿病的周围神经病变相混淆，因而忽视了神经病变的早期识别。除糖尿病周围神经病变外，Nasu 等[19]研究表明，约87.5%的POEMS 综合征患者符合慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)诊断的电生理标准。临床上其极易与CIDP 混淆，但两者神经传导的特点迥异，POEMS 综合征表现为：1)神经中部传导速度的减慢较神经末端更突出；2)肌张力下降、深感觉减退、复合肌肉动作电位衰减等均以下肢为重；3)与CIDP 相比，传导阻滞较少见。同时，POEMS综合征的神经病变往往具有对称性，且伴有疼痛。总之，POEMS 综合征神经损害的发生率高但特异性低，易被首诊医师忽视及误诊，因此需要根据其神经传导的特征性改变及多系统受累的证据排除CIDP 及糖尿病[20]。任何对治疗出现显著抵抗的CIDP 病人，都不应该忽视POEMS 综合征的可能。 POEMS 综合征作为一种全身多系统受累的综合征，临床罕见，病变广泛，尽管诊断标准日趋完善，提高了诊断的特异性和敏感性，但由于缺乏对本病的全面认识及早期表现的识别，临床中误诊、漏诊病例仍存在。因此，针对疑似POEMS综合征者需进行全面系统的检查及细致的鉴别诊断。确诊Castleman 病者，不应忽视POEMS 综合征的可能性，应积极寻找POEMS 综合征特征性系统损害的证据，对具有多发病灶者，多部位活检是协助诊断的重要手段。肌酐水平正常者，可将血清胱抑素C 作为反映肾功能的替代指标，以期早期识别肾损害。对于合并糖尿病者，尤其既往存在“糖尿病周围神经病变”者，应重视神经系统查体，必要时完善神经电生理检查。总而言之，POEMS 综合征成功治疗的关键是准确识别、快速诊断、早期干预、系统治疗，以防不可逆性神经障碍的出现，减少致残率。