关节腔内注射玻璃酸钠对胫骨平台骨折术后膝关节炎症及功能影响

洪如伟，梁鹿章，洪艺秦，陈荣，刘幸卉*

(1.雷州骨科医院骨伤科，广东 雷州 524200；2.湖北医药学院基础医学院解剖教研室，湖北 十堰 442000)

胫骨平台骨折是一种常见的关节内骨折，其创伤性关节炎(posttraumatic osteoarthritis，PTOA)发生率为23%～44%[1]。PTOA是一种关节创伤后骨关节炎(osteoarthritis，OA)，有明确的关节外伤史，其中以关节内骨折、交叉韧带撕裂、半月板损伤为主，临床上主要表现为反复疼痛及关节功能障碍。目前研究认为关节内炎症在OA疾病病理发展过程中起着关键性作用，炎性因子如白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)高表达将促进软骨退变、加重滑膜炎及关节疼痛[2]。虽然关节内骨折复位固定技术不断完善，但是未能降低PTOA发病率，因此有人认为关节内炎症可能对PTOA发生、发展起着关键性作用[3]。那么早期积极控制关节内炎症能否减少PTOA发生率，目前仍无法确定。

虽然目前研究发现，早期被动运动有利于胫骨平台骨折Schatzker Ⅰ型术后患者关节内炎症消退及功能恢复[4]，但是术后制动患者无法实现，因此寻求药物用于早期控制关节内炎症是非常必要的。玻璃酸钠是关节滑液及软骨基质重要成分之一，具有润滑关节、营养软骨细胞、抑制关节内炎症及减缓软骨退变等作用，是OA保守治疗常用药物之一[5-6]。目前胫骨平台骨折关节内已确切有明显炎症反应，如IL-1β、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等表达增高[7]。虽然玻璃酸钠用于改善OA患者关节内炎症已有大量研究，但是用于关节内骨折术后对早期关节内炎症影响仍鲜有文献报道。因此本课题我们设计胫骨平台骨折术后即刻开始关节内注射玻璃酸钠25 mg，之后间隔1周1次，共4次，观察术前及术后1周时关节内炎症以及疼痛变化情况，观察术后3个月关节功能情况，希望为创伤性关节炎预防性早期治疗研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年7月至2018年2月期间在雷州骨科医院治疗的胫骨平台骨折患者68例。纳入标准：X线片或CT检查为单侧胫骨平台骨折，知情同意行手术治疗，知情同意行术后关节腔穿刺及玻璃酸钠关节内注射。剔除标准：(1)患者患有其他疾病如严重类风湿性关节炎等自身免疫性疾病、骨结核、骨肿瘤者；(2)年龄大于60岁，既往有膝关节骨关节炎，目前使用非甾体类抗炎药；(3)患者为如下情况：开放性骨折不适合钢板内固定，或者关节面粉碎严重难以恢复平整，或者继发骨筋膜室综合征需切开减压；(4)合并韧带或半月板损伤：前后交叉韧带损伤需重建手术，半叶板损伤需切除或二次手术，或者对侧膝关节损伤需手术治疗。随机分为两组，对照组：未行玻璃酸钠关节腔内注射；玻璃酸钠组：术后即刻25 mg玻璃酸钠关节腔内注射，之后间隔1周1次，共4次。对照组34例：男22例，女12例；年龄22～60岁，平均(37.8±8.1)岁；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型13例，Ⅱ型3例，Ⅲ型4例，Ⅳ型3例，Ⅴ型4例，Ⅵ型7例；玻璃酸钠组：男20例，女14例；年龄23～57岁，平均(38.6±6.4)岁；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型12例，Ⅱ型4例，Ⅲ型3例，Ⅳ型2例，Ⅴ型5例，Ⅵ型8例。两组基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 患者入院后完善相关检查，术前准备充分后行手术治疗。根据术前X线片、CT等影像学资料评估关节内骨折情况及骨折Schatzker分型，对于Schatzker Ⅰ～Ⅳ型 采用单钢板固定，Schatzker Ⅴ、Ⅵ型采用双钢板固定，此外根据后柱骨折移位稳定情况，进行后柱固定。关节囊切开前采用注射器抽吸关节腔内积液，术中、术后生理盐水冲洗关节腔，直视及术中C型臂透视下确认关节面恢复平整，关节面塌陷需常规植入自体髂骨或人工异体骨并填充压实，术后引流管48 h内拔除，术前30 min常规使用抗生素及手术时间超过3 h追加1次，术后48 h停用，术后1周关节穿刺抽取积液，患者平卧位，以髌骨内上缘为穿刺点，助手协助挤压膝关节，测量并记录抽出的所有关节腔积液，抽出积液后关节腔内注射玻璃酸钠25 mg，之后分别于术后2周及3周时再次关节腔内注射玻璃酸钠25 mg。

1.3 关节腔积液检测 分别于术前及术后收集关节腔积液后及时在转速为3 000 rpm下离心15 min，收集上清分装后-80℃保存。根据ELISA检测试剂盒步骤检测IL-1β、IL-6、TNF-α。采用Excel表作标准曲线，纵坐标为吸光值，横坐标为浓度，然后根据样品的吸光值在坐标上算出对应的浓度。实验重复3次，取均值。

1.4 评定标准 采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)：0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈疼痛。膝关节功能评分采用美国特种外科医院(hospital for special surgery，HSS)膝关节评分：共有7项，满分为100 分：疼痛(30分)、功能(22分)、活动度(18分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、稳定性(10)。

2 结 果

2.1 手术情况 所有患者切口一期愈合，无感染。对照组：平均手术时间(132.9±15.7)min，平均出血量(271.4±28.6)mL，术后第1周关节腔积液量平均(11.3±8.3)mL。玻璃酸钠组：平均手术时间(133.4±14.8)min，平均出血量(281.2±30.8)mL，术后第1周关节腔积液量平均(10.9±7.5)mL。两组手术时间、出血量及术后1周关节腔积液比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 术后第1周疼痛VAS评分及关节活动度 与对照组比较，玻璃酸钠组术后第1周患膝关节静息疼痛VAS评分较低(P=0.030)，膝关节活动度(range of motion，ROM)较大(P=0.009)，差异有统计学意义(见表1)。

表1 两组术后1周VAS评分及关节活动度比较

2.3 术前关节腔积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达情况 术前两组关节腔积液IL-1β、IL-6 、TNF-α表达比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组术前关节积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达情况比较

2.4 术后第1周关节腔积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达情况 术后第1周，玻璃酸钠组关节腔积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达较对照组降低，差异具有统计学意义(P=0.017、0.011及0.041，见表3)。

2.5 术后3个月膝关节HSS评分 术后3个月，玻璃酸钠组患膝关节HSS评分(83.57±7.59)分，对照组HSS评分(73.14±8.32)分，差异具有统计学意义(P=0.031)。

表3 两组术后第1周关节积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达情况比较

3 讨 论

PTOA 不同于原发性OA，其有明确起始时间及创伤因素，早期预防性治疗将是控制PTOA发生率的一种有效措施。关节创伤后将导致早期软骨细胞坏死，继而细胞支架外露，继发的关节内炎症增高将促进裸露的软骨细胞坏死、加剧软骨基质降解，最终导致软骨退变，导致PTOA发生[1]。炎性因子IL-1β、TNF-α通过促进软骨细胞外基质降解或者抑制其形成导致软骨退变[8，9]；炎症因子IL-6是由巨噬细胞或成纤维细胞产生，在慢性炎症或自身免疫性疾病发展过程中可能起着关键作用，它可以通过与IL-1共同诱导金属蛋白酶的产生来降解软骨细胞外基质，导致关节软骨退变[10-12]。基于关节内炎症在PTOA发生发展中的关键性作用[3]，早期控制关节内炎症将是预防PTOA的一种重要措施。Sward等[13]研究发现，膝关节损伤后1 d关节腔内积液炎性因子如IL-1β、IL-6 、TNF-α等达到高峰，后续逐渐下降；该课题组还发现合并软骨损伤或骨折的膝关节急性损伤关节腔内积液中TNF-α表达较高[14]。

玻璃酸钠又称透明质酸钠，是一种广泛表达的糖胺聚糖，具有润滑关节、营养软骨细胞、抑制关节内炎症及减缓软骨退变等作用[5，6]。体外实验研究发现，高分子量玻璃酸钠可以具有更好的抗炎作用(抑制IL-1β、TNF-α表达)，而低分子量玻璃酸钠具有优异的软骨保护效果(抑制分解代谢酶、基质金属蛋白酶-3)[15]。我们研究发现，与对照组相比，玻璃酸钠组术后7d时关节腔积液IL-1β、IL-6、TNF-α表达明显减少，说明术后即刻关节腔内注射玻璃酸钠可以减轻早期关节内炎症。目前研究认为玻璃酸钠抗炎机制为通过改变糖基化和调节关键的炎症信号通路来减轻炎症[16]。此外，本研究发现对照组术后患膝关节内IL-6表达较术前增高，考虑与手术应激导致再次创伤有关。冯真国等[17]研究认为25 mg玻璃酸钠关节腔内注射有利于减轻胫骨平台术后患者疼痛，有利于关节功能康复，改善关节活动度，预防僵硬及黏连，促进机体综合应激状态恢复。本研究发现，在功能恢复方面，无论是术后第7天关节活动度还是术后3个月膝关节HSS评分，玻璃酸钠组均较对照组高，说明玻璃酸钠有利于关节功能快速康复。孙大川等[18]采用不同剂量玻璃酸钠注射辅助关节镜下微骨折技术治疗膝骨关节炎，随访3个月发现25 mg玻璃酸钠注射可有效改善患者膝关节功能及临床症状。

在小鼠椎间盘损伤疼痛模型的研究中发现，玻璃酸钠凝胶通过下调伤害感受性标志物和抑制神经支配减轻疼痛，认为炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α等增高是导致疼痛的因素之一[16]。我们研究发现与对照组比较，术后7 d玻璃酸钠组疼痛VAS评分较低。术后疼痛可由多种因素引起，而关节内炎性因子增高是其中之一，比如IL-1β可以通过直接方式[19](作用于疼痛感受器)或者间接方式[20](增加环氧化酶-2及前列腺E合酶-1合成)导致疼痛。因此，关节内炎性因子IL-1β、TNF-α高表达不仅导致软骨退变，而且加剧患者关节疼痛，进而影响关节功能恢复。 综述所述，胫骨平台骨折术后关节腔内注射玻璃酸钠可以减轻早期关节内炎症，缓解关节内疼痛，有利于关节功能快速康复。但是本研究也存在一些不足，比如随访时间较短等，玻璃酸钠能否用于创伤性关节炎预防性早期治疗仍需远期随访。