地西他滨和沙利度胺两种方案治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效

2020-04-09叶吉明辜学忠储雨妍叶吉云

昆明医科大学学报 2020年3期

叶吉明，辜学忠，储雨妍，刘宇，叶吉云

（1）云南省第一人民医院药学部；2）血液科，云南昆明 650032；3）昆明医科大学海源学院，云南昆明 650040；4）昆明医科大学基础医学院，云南昆明 650500）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病[1]，多见于老年人[2]。一般认为是一种隐匿性的白血病或类白血病，在某些病例可以转化为急性髓性白血病。MDS 的临床表现变化多样，因此对每个病例的预后评价对决定治疗计划非常重要。对于少数有适合HLA 配型同胞的年轻患者，通过同种基因异体骨髓移植可以有治愈可能；对于老年且不能采用标准治疗方案的患者，采用降低强度的移植准备治疗方案进行治疗，其结果尚在观察之中。为追求更大的临床获益，分子靶向治疗成为其热门领域，靶点不同，毒副作用会减小；协同、累积作用，剂量更小；对正常细胞几乎没有毒性，仅对癌细胞有细胞毒作用。目前已知在MDS 病程中大量基因被高度甲基化而失活，随着对MDS 认识的不断深入，发现DNA 甲基化是与MDS 发病关系最为密切的表观遗传学修饰形式。地西他滨可促进DNA 低甲基化，能改变基因表达，限制疾病进展和耐药，使缓解病情成为可能[3-5]。CNNC 指南[6]推荐，地西他滨优先用于MDS 治疗；2006 年5 月其被美国批准用于治疗MDS；2009 年10 月我国SFDA 批准其用于临床。为进一步明确地西他滨与沙利度胺两种方案治疗相对高危组MDS 患者向急性髓细胞性白血病进展的风险，和相对低危组MDS 患者的临床有效性和安全性，本研究对其治疗方案进行回顾性比较和分析，旨在为这三种MDS 分型治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

对2017 年7 月至2018 年12 年云南省第一人民医院收治的28 例MDS 患者进行回顾性分析。患者相关资料见表1。诊断应符合2019 年MDS 中国诊断与治疗指南与WHO 分型标准[7]。随机分两组，各组在性别、年龄、病情及入院时的营养状态比较均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。分别完成4 个周期沙利度胺与地西他滨化疗方案。

表1 两组患者的基本情况（±s）Tab.1 Demographic characteristics of the patients in the two groups（±s）

1.2 方法

1.2.1 沙利度胺方案第1～28 天晚上睡前口服沙利度胺（Thalidomide，规格：每片25 mg，批准文号：国药准字H32026129，批号：17052032，常州制药厂有限公司）100 mg/d，第1～4 天口服地塞米松（dexamethasone，DXM，规格：每片0.75 mg，批准文号：国药准字H37021898，批号：170915205，辰欣药业股份有限公司）40 mg/d，28 d 为1 周期，共4 个疗程。

1.2.2 西他滨方案第1～5 天静脉滴注1 h 地西他滨20 mg/(m2·d)（decitabine/Dacogen，DAC，规格：50 mg，进口药品注册证号H20170736，西安杨森制药有限公司），28 d 为1 周期，共4 个疗程。经4 个周期治疗，各方案在治疗过程中根据患者血象、骨髓象和肝肾功能等情况，酌情给予对症支持治疗。

1.3 观察指标

定期检查血常规、电解质，观察患者治疗前后骨髓象、肝肾功能，及头晕乏力、恶心呕吐、便秘、感染和发热等情况，用以评价两种方案的临床疗效和不良反应。

1.4 评价标准

以MDS 中国诊断与治疗指南（2019 年版）[8]，作为评价标准，指标包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD）等，对疾病稳定状态和血液学改善、进展、死亡，据此判断疗效。以世界卫生组织（WHO）化疗药物不良反应分级标准判定不良反应[8]。

1.5 统计学处理

用SPSS 统计软件处理，多组数据比较用方差分析，两组比较用t检验或q检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价

经4 个周期治疗后，沙利度胺与地西他滨方案的有效率分别57.14%、92.85%；部分及以上缓解率分别为14.28%、64.28%，地西他滨方案的有效率、部分及以上缓解率明显高于沙利度胺方案（P＜0.05），见表2。2 组比较采用t检验或q检验，假设检验水准为0.05，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两种方案的临床疗效结果比较（n＝28）Tab.2 Comparison of the therapeutic effects of the two therapies（n＝28）

2.2 两组方案治疗前后血象比较

地西他滨方案在治疗4 个周期后各血象指标与沙利度胺方案相比均显著降低（P＜0.05），其中以白细胞与血小板下降尤为明显，见表3。2 组患者治疗前各血象指标差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后地西他滨方案与沙利度胺方案差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者治疗前后的血象（±s）Tab.3 Hemogram of the two groups before and after the treatment（±s）

2.3 两组方案其他不良反应比较

4 个疗程治疗后，地西他滨方案引起的不良反应较重，9 例出现明显的骨髓抑制、10 例发热。沙利度胺方案引起的不良反应较轻，仅出现2 例骨髓抑制、3 例发热，以恶心呕吐、头晕乏力、便秘最为常见，此外还有过敏反应等。对于患者在用药过程中出现的不良反应，给予相应升白细胞、抗感染、止吐等对症支持治疗，症状均有好转。地西他滨方案和沙利度胺方案的骨髓抑制率和发热差异有统计学意义（P＜0.05），其余不良反应两两比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

MDS 好发于60 岁以上老年人，主要表现为难治性血细胞减少、无效造血，高风险向急性髓系白血病转化，其首发症状为头昏、乏力、皮肤出现淤血、面色苍白、咳嗽或发热[2]。调查显示[9]，约35%MDS 患者最终转化为白血病，严重影响其生存和质量。2019 年指南[7]明确提出，对于低危组治疗目标是改善造血、提高生活质量，高危组治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。很多患者由于年龄较大，身体状态较差，有不良预后因素[10-11]，如：体力状态评分较低、继发于骨髓发育不良、或抗肿瘤治疗后的白细胞计数较高、多药耐药及不利的细胞遗传学等，不能承受强制化疗，低强度化疗可应用于这类患者，但效果有限，使得患者缓解率较低。其他治疗MDS 的抗肿瘤药物和免疫调节药物等的疗效还在观察中，试图诱导细胞分化的治疗效果令人失望。已有研究[12-15]证实，DNA 异常甲基化是导致MDS 发生和发展的重要因素之一，这一发现使其成为MDS 治疗的新思路。在MDS 治疗中一旦出现缓解，为阻止出现复发应进行缓解后治疗，包括进一步化疗，同种基因异体造血干细胞移植等，但选择哪种治疗仍存有争议。通过对不同治疗方案的比较，给予临床治疗更多的思路和选择，追求更大的临床获益。为此，本研究比较了地西他滨和沙利度胺两种方案治疗MDS 的临床疗效，为MDS 患者的个体化治疗提供依据。

表4 两组不良反应发生率［n（%）］Tab.4 The incidence of adverse reactions of the two groups［n（%）］

本研究中经4 个疗程沙利度胺方案治疗后，缓解率仅达14.28%，其中1 例使用沙利度胺的患者在治疗期间死亡，疾病改善并不明显，仅能减轻症状、延缓疾病进展，未能有效防止耐药和复发，与国内文献[16-17]报道沙利度胺缓解率为33.3%相比较低。部分患者接受沙利度胺治疗后虽可减轻或脱离输血依赖，但由于其神经毒性限制了它的使用。地西他滨方案的CR 和PR 率达到64.28%，而沙利度胺方案不足20%，地西他滨方案在缩短起效时间方面具有优势，缓解率高，与国内报道[18]相似，为66%，是目前中危及以上级别MDS 的推荐治疗方案[19]。用地西他滨治疗的患者可再行造血干细胞移植，因其治疗可提升缓解率，减少输血次数，提高患者生存质量，使其进行造血干细胞移植成为可能。剂量的选择对治疗获益和毒性会有影响，对观察点进行取舍，做好临床分析和评估，以确定适当的剂量、适当的终点。这些治疗方法可能改变患者自然病程，但其亦增加治疗相关的并发症及风险。

从表3 可知，地西他滨方案WBC 治疗前后降幅较大，从治疗前5.23±5.39，降至治疗后1.89±0.46（P＜0.05），这是其发热、感染的主要原因，在表4 中也明确其主要不良反应是骨髓抑制和发热，与秦剑等[1]报道的一致。GHANEM等[20]，分析了MDS 患者使用地西他滨方案治疗的相关资料，治疗中的血液学毒性、严重骨髓抑制和继发感染，在联合方案更易出现，与本研究相似。有9 例（64.28%）出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，有8 例（57.14%）以肺部感染为主，为安全度过骨髓抑制期，防止继发感染的出现，应积极给予相关辅助治疗，如输血、刺激造血、升白细胞等支持治疗，并警惕感染相关并发症出现，予以积极预防和进行有效治疗[21]。表3 显示，地西他滨方案中HGB疗前后几乎没有改变（P＞0.05），因此，对MDS患者来说，地西他滨可改善和减少患者对血细胞输注的依赖性。在沙利度胺方案中，其不良反应发生率虽多但轻微，有便秘、过敏、头晕乏力、恶心呕吐等，经对症处理症状缓解。本文未观察到肾、肝、心功能的损伤。

综上所述，沙利度胺对患者疾病改善并不明显，仅能减轻症状、延缓疾病进展，未能有效防止耐药。去甲基化靶向药物地西他滨的出现使MDS 治疗有了突破性进展，较沙利度胺方案缓解率高、缩短起效时间、改善对血细胞输注的依赖性，其不良反应主要为骨髓抑制和诱发感染，应加强对症预防及有效支持治疗，本次研究病例数较少，今后还需进一步进行大样本的临床随机对照研究。