连续性肾脏替代治疗联合中药灌肠对急性肾损伤患者尿KIM-1、NGAL水平的影响*

史小琴，钱 瑶

华中科技大学同济医学院附属梨园医院肾内科血液净化室(武汉 430000)

重症急性肾损伤是临床常见危急症，主要表现为肾功能急速下降，且伴程度不一的水电解质和酸碱失衡及全身症状。近年来随着对急性肾损伤病理生理机制的研究，发现肾损伤分子-1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等指标是诊断急性肾损伤敏感指标，且可为临床治疗、预后评价提供参考依据[1]。血液净化目前已成为相关重症急性肾损伤的主要治疗手段，其中连续性肾脏替代治疗(CRRT)能够不断清除循环中的炎症介质及毒素，持续稳定地控制机体水钠代谢和电解质平衡，并维持血流动力学和内环境稳定[2]。尽管目前肾脏替代治疗技术水平显著提高，但重症急性肾损伤患者的病死率仍较高。中药灌肠在结直肠等局部病变的疗效已得到临床认可，有关研究认为[3]，中药灌肠可通过肠黏膜吸收治疗全身性疾病，并避免药物对黏膜形成的不良刺激。但目前有关中药灌肠在重症急性肾损伤中的应用尚缺乏可靠的循证依据，本研究旨在分析CRRT联合中药灌肠对重症急性肾损伤患者尿KIM-1、NGAL水平和预后的影响，报告如下。

资料与方法

1 一般资料 回顾性分析2018年3月至2019年5月在我院接受治疗的89例重症急性肾损伤患者临床资料，依据不同治疗方式分为对照组43例和研究组46例。对照组男25例，女18例；年龄24～65岁，平均(46.81±8.33)岁；体重(65.19±5.33)kg；体温(39.71±0.32)℃；白细胞计数(WBC)(14.97±2.71)×109/L；中性粒细胞(N)(85.17±5.15)%；平均动脉压(MAP)(80.17±5.49)mmHg；感染部位：腹腔感染23例，肺部感染16例，胆道感染4例。研究组男21例，女25例；年龄22～65岁，平均(47.32±8.12)岁；体重(66.21±5.04)kg；体温(39.68±0.36)℃；白细胞计数(WBC)(14.63±2.98)×109/L；中性粒细胞(N)(86.41±4.85)%；平均动脉压(MAP)(80.48±4.96)mmHg；感染部位：腹腔感染20例，肺部感染19例，胆道感染7例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

病例纳入标准[4]：脓毒血症诊断明确；既往无基础肾病，入院后48 h内肾功能急速下降，血肌酐(Scr)上升绝对值大于26.4 mol/L，或较基础值上升50%，尿量低于0.5 ml/(kg·h)；急性肾损伤Ⅱ-Ⅲ期；经治疗无效，需立即进行CRRT治疗；中医毒瘀互结型：尿量急剧减少，或癃闭不同，口渴口干，发热不退，烦躁不安，苔黄干，舌质绛红，脉细数；患者或家属均知情同意。排除标准：器质性病变；既往肾脏手术史，慢性肾功能障碍；入院24 h内死亡；规律透析；自身免疫性疾病、恶性肿瘤；严重出血性疾病；妊娠或哺乳期妇女。

2 治疗方法 患者入院后均予以早期目标导向液体复苏、血管活性药物、控制感染源、抗感染、控制血糖、纠正水电解质失衡、保护脏器功能、营养支持、机械通气等常规治疗。

2.1 对照组：在常规治疗基础上联合CRRT治疗，采用颈静脉或股静脉插管，留置双枪导管创建血管通路，采用血泵驱动进行体外循环。用百特ACCURA CRRT机器，HF-1200高通量滤器，滤器膜面积为1.2 m2，血流量120～150 ml/h，治疗剂量为50～60 ml/(kg·h)，置换液37℃。无明显出血及无凝血功能障碍者用普通肝素抗凝，依据患者部分凝血活酶时间调节普通肝素剂量，明显出血或存在凝血功能障碍者用枸橼酸钠体外抗凝。1个周期为12～24 h，待患者自主尿量增加至每日1～1.5 L，血尿素氮(BUN)维持稳定，即停止CRRT治疗。

2.2 研究组：在CRRT基础上联合中药灌肠治疗，药物组成：大黄、蒲公英、黄芪、丹参及牡蛎各30 g，冷水浸泡30 min，加1000 ml水，煎煮至200 ml备用。年老体弱者每次取100 ml保留灌肠，体质较好者每次取100 ml保留灌肠，灌肠前将中药加热至40℃左右。 1次/d，持续治疗7 d。

3 观察指标 记录两组尿量恢复时间、ICU住院时间，和住院期间死亡例数。于治疗前及治疗7 d时采集患者外周静脉血，用全自动生化分析仪测定血肌酐(Scr)、BUN、胱抑素-c(Cys-c)水平。采集患者治疗前及治疗7 d时晨尿5 ml，常规离心处理，用酶联免疫吸附法检测KIM-1及NGAL水平。于治疗前及治疗7 d时进行序贯器官衰竭估计评分(SOFA)[5]：包含肾脏、神经、循环、肝脏、呼吸、凝血6个条目，分数越高表示病情程度越明显。急性生理与慢性健康评分表(APACHEⅡ)[6]：包含慢性健康状况、年龄、急性生理评分，总分为0～71分，病情程度与分数呈正比。

结 果

1 两组尿量恢复时间和ICU住院时间比较 见表1。研究组尿量恢复时间、ICU住院时间均少于对照组(P<0.05)。

2 两组患者治疗前后肾功能比较 见表2。治疗前，两组肾功能比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肾功能指标均较治疗前下降，研究组低于对照组(P<0.05)。

表1 两组尿量恢复时间和ICU住院时间比较(d)

注：与对照组比较，△P<0.05

表2 两组患者治疗前后肾功能比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

3 两组患者治疗前后尿KIM-1、NGAL水平比较 见表3。治疗前，两组尿KIM-1、NGAL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组尿KIM-1、NGAL水平均较治疗前下降，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后尿KIM-1、NGAL水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

4 两组治疗前后SOFA、APACHEⅡ评分比较见表4。治疗前，两组SOFA、APACHEⅡ评分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SOFA、APACHEⅡ评分均较治疗前下降，研究组低于对照组(P<0.05)。

表4 两组治疗前后SOFA、APACHEⅡ评分比较(分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

5 两组预后情况分析 研究组死亡率17.39%(8/46)较对照组37.21%(16/43)低，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

急性肾损伤为脓毒症的严重并发症之一，血液净化疗法在此类患者治疗中有重要作用，CRRT能够持续性减少机体多余水分，维持有效的血循环，以置换液作为清除物质的载体，替换机体产生的毒素、废物，另外又可为机体供给钠、钾、碳酸氢盐等所需物质，为其他支持疗法提供条件[7]。调查研究报道[8]，目前重症急性肾损伤的病死率仍未得到有效改善。

李尚等[9]通过研究报道，中药灌肠辅助治疗能够提高急性肾损伤患者的疗效。中药灌肠的操作简便，吸收快速，可有效减少药物的苦寒之性对胃肠道形成的刺激，具有不良反应少、吸收好等优势。急性肾损伤为中医学“肾风、癃闭”等范畴，临床对于毒瘀互结型应以解毒祛瘀及补气利尿之法治疗[10]。中药灌肠的药物以大黄、蒲公英、黄芪、丹参及牡蛎为主，其中大黄主泻下通便、凉血解毒和祛瘀活血之功；蒲公英可清热解毒、利尿通淋、消肿散结；黄芪可补气固表，利尿解毒；丹参主活血祛瘀；牡蛎收敛固涩，以缓大黄泻下太过。诸药合用共奏解毒祛瘀、补气利尿之功。药理研究报道[11]，大黄的利尿和改善肾功能作用显著，对多种革兰阴性菌及革兰阳性菌均有抑制作用，且可改善血液流变性。本研究结果发现，CRRT联合中药灌肠组尿量恢复时间、ICU住院时间较CRRT组少，说明二者联合在重症急性肾损伤治疗中有一定优势，能够促进机体恢复。

目前重症急性肾损伤主要通过BUN、Scr及尿量等指标监测病情进展，但肾脏的代偿能力强，早期肾脏损伤时BUN及Scr的变化不明显，且容易受到体重、年龄和性别等因素的影响，个体差异性大，敏感性低。尿量变化又容易受到利尿剂使用、脱水等多种因素的影响。近年来，多种生物学标记物能够直观反映肾脏状态，KIM-1为新型的Ⅰ型跨膜蛋白，主要在缺血-再灌注损伤肾细胞中表达，在金属蛋白酶诱导下释放至尿液中，在正常肾组织中的表达较低[12]。KIM-1能够反映肾脏的早期损伤，现已作为肾脏疾病的早期标志物。NGAL是预测急性肾损伤的特异标志物，具有检测快速、稳定等特点，其作为一种小分子分泌蛋白，主要在远端小管及集合管中产生，具有保护肾小管细胞作用。机体正常状态下的浓度较低，肾脏受到毒素或缺血等因素影响时，损伤的肾小管上皮细胞可促进NGAL表达，导致血液及尿中NGAL含量显著上升。动物实验报道[13]，小鼠急性肾损伤中NGAL的表达明显上调，变化较BUN、Scr等传统指标快，能够准确反映机体肾功能状态。目前NGAL在急性肾损伤的早期诊断方面的作用已达共识，近年来有研究发现其在肾脏病变的预后方面也有较高的预测价值，是重症急性肾损伤预后的独立预测因素[14]。本研究数据显示，两组治疗后肾功能指标、KIM-1及NGAL水平均较治疗前下降，且CRRT联合中药灌肠组降低更明显，提示两种方式联合治疗更有利于肾功能的恢复，下调KIM-1及NGAL表达，考虑原因为一方面CRRT

能够清除机体有害物质，另一方面中药灌肠能够对抗机体毒性蛋白酶，从而直接保护细胞组织，减少刺激物质对组织器官的伤害作用，可能是其治疗机制之一。患者入院后的有效评分也可辅助病情程度的评价并指导早期干预，SOFA、APACHEⅡ评分在危急重症患者病情进展、预后中的作用已得到临床认可[15-16]。本研究中，CRRT联合中药灌肠组治疗后SOFA、APACHEⅡ评分显著下降，进一步证实两种方式联合治疗的作用。预后分析显示，CRRT联合中药灌肠组病死率也明显低于CRRT组，说明两种联合治疗能够利于患者预后的改善，降低病死率。