参芪杀白汤为主联合化疗治疗急性白血病合并脾周围炎临床研究*

王雪梅，汤久慧，王茂生△，李 君

1.河北省廊坊市第四人民医院中医科(廊坊 065700)；2.河北省廊坊市中医医院血液科(廊坊 065000)

白血病中医尚无统一命名，发病机制多与“邪毒内蕴，耗伤气阴”有关[1]，“虚”、“毒”、“瘀”为其重要致病因素，正邪相争贯穿其始终，益气养阴扶正、解毒化瘀祛邪为其治疗大法[2-3]。由于髓外造血、白血病细胞浸润及血细胞被滞留等原因所导致的脾肿大是白血病常见体征之一，肿大的脾脏压迫周围组织可导致“脾周围炎”，以左上腹脾区疼痛，脾脏硬度增加为主要表现，继发感染者可伴有发热、局部皮温增高等，严重者可出现腹部广泛腹膜刺激征，腹肌紧张、剧烈疼痛等而误诊为腹膜炎[4]，少部分可伴发脾栓塞或者脾破裂[5]而危及生命。我们认为“毒瘀阻滞、郁而化热”为白血病合并脾周围炎的主要发病机制，2014年6月至2018年6月我科与廊坊市中医医院血液科协作采用采用益气养阴，化瘀消癥中药，自拟参芪杀白汤内服、丹香解毒消癥散外敷,联合化疗治疗初发急性白血病伴发脾周围炎患者取得较好疗效，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 患者为2014年6月至2018年6月我院及廊坊市中医医院血液科住院初诊急性白血病患者，期间共收治初发急性白血病558例次，伴发脾周围炎入组共83例，其中急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia，AML)51例，急性淋巴细胞白血病(Acute lymphocytic leukemia，ALL)32例。随机分为两组，对照组41例，其中男性24例，女性17例；年龄27～68岁，平均(55.72±7.13)岁；AML24例，ALL17例。观察组42例，其中男性22例，女性20例；年龄26～66岁，平均(55.81±7.10)岁；AML27例，ALL15例。两组患者在性别、年龄、白血病类型、脾肿大程度、疼痛分级等基线资料方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

病例纳入标准：符合AML诊断及分型标准：参照WHO(2016)造血和淋巴组织肿瘤分类标准[6]。经外周血细胞计数及白细胞分类、骨髓细胞形态学、骨髓免疫分型、骨髓染色体、融合基因等检查确诊。肝、肾生化指标均正常或增高小于正常值1倍。预计患者生存时间≥3个月；患者年龄16～70岁。自愿参加本临床试验，并签署知情同意书。排除标准：①排除肝肾功能障碍的患者；②排除存在其他脏器严重感染的患者；③排除患其他恶性肿瘤的患者；④排除先天性疾病者，严重认知、智力障碍、严重精神障碍的患者及妊娠和哺乳期女性；⑤本研究中使用药物具有潜在变态反应者；⑥依从性差、不能完成观察周期者。

脾周围炎诊断标准：左上腹疼痛、胀满,严重者广泛剧烈腹痛甚或腹肌紧张；脾肿大；彩色多普勒超声检查脾表面局限性脾包膜炎,并与周围组织发生粘连。

脾肿大程度标准[7-9]：体格检查结合腹部彩超或腹部CT检查判断脾肿大程度。深吸气时脾下缘在肋缘下2～3 cm为轻度脾大；下缘超出肋缘下3 cm至脐水平线为中等度肿大；下缘超出脐水平以下为极度脾大或称巨脾。

疼痛分级标准：依据疼痛数字分级评分法[10](Numeric rating scale，NRS)判定疼痛程度，从轻到重划分为1～10分，其中轻度疼痛(1～3分)，中度疼痛(4～6分)，重度疼痛(7～10分)。

剔除及脱落标准：剔除未按规定用药、临床资料不全、无法判断疗效者，疾病治疗过程出现并发症需要停止治疗或未完成治疗者。疾病进展需要采取紧急措施，或者死亡及自动放弃治疗者视为脱落。

2 治疗方法

2.1 对照组：AML患者采用标准剂量的DA方案[11]诱导化疗：ALL患者采用VDCP±L-Asp方案[12]诱导化疗，化疗期间均给予水化、碱化、止吐、护肝等对症支持治疗。脾周围炎合并发热、局部皮温增高者可给予抗生素治疗；中、重度疼痛者可根据具体情况给予镇痛药物。

2.2 观察组：在对照组化疗基础上采用益气养阴，化瘀消癥中药，自拟参芪杀白汤内服、丹香解毒消癥散外敷治疗。参芪杀白汤组成：党参、沙参、天门冬、半枝莲各15 g，黄芪、白花蛇舌草各30 g，生地黄12 g，地骨皮20 g，黄药子、当归、枸杞子各10 g，甘草6 g。水煎服，1剂/d，1日2次口服，从化疗前3 d口服至化疗结束。如化疗胃肠反应严重，可不拘次数少量频服。自拟丹香解毒消癥汤外敷脾周围炎局部皮肤，丹香解毒消癥散组成：丹参15 g，当归10 g，乳香、没药、大黄各6 g，天花粉12 g。打细粉或以全成分中药颗粒剂代替，温水或醋调成糊状，患者取仰卧位,左上腹部皮肤酒精消毒,无菌棉签蘸取中药糊状物,根据脾肿大及疼痛范围外敷于脾区皮肤,涂药范围大于脾肿大区域或疼痛区域1～2 cm，药物外敷注意厚薄均匀,厚度以0.3～0.5 cm为度,上覆盖纱布或保鲜膜,12 h1次，一般每日1～2次,7 d为1疗程。根据患者脾周围炎改善情况可应用1～2疗程,第二疗程末评估疗效，必要时可用至3疗程。注意观察记录患者疼痛等临床症状。本组患者如非必要不建议应用抗生素及镇痛药物。两组患者均于化疗后第14天、28天行骨髓穿刺等检查判断疗效。

3 疗效标准 依据《血液病诊断及疗效标准》[13]第4版之白血病疗效标准判断白血病疗效。总有效率=CR率+PR率。

观察患者脾肿大范围、疼痛程度、局部皮温及彩超脾周围炎相关表现治疗前后改善情况。脾周围炎疗效标准：结合脾肿大程度、疼痛分级、胃脘胀满程度、发热、皮温改变、腹部彩超等结果，拟定疗效评价量化表，计算治疗前后积分，采用尼莫地平法评价疗效，计算公式(尼莫地平法)为：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。①痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。②显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。③有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。④无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差描述，计数指标进行卡方检验，以[例(%)]形式表示。计量资料不满足正态分布要求或方差不齐性、等级资料采用Mann-Whitney检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组白血病治疗疗效比较 见表1。观察两组白血病化疗后完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，未缓解(NR)率及总有效率，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者脾周围炎治疗效果 见表2。两组比较，观察组脾周围炎的痊愈率、总有效率优于单纯化疗对照组，具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者白血病疗效比较[例(%)]

表2 两组患者脾周围炎疗效比较[例(%)]

3 脾周围炎治疗起效及痊愈时间比较 对照组治疗脾周围炎平均起效时间为(6.78±1.475)d，观察组治疗脾周围炎平均起效时间为(4.40±1.609) d，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组改善症状更佳快速，以局部疼痛、皮温增高症状改善为起效最早表现。痊愈患者从治疗疗程分析，观察组同样优于对照组(P<0.05)。表明观察组起效时间快，整体治疗时间明显缩短。

4 两组疼痛程度比较 两组治疗前NRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NRS评分明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组NRS评分明显低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，观察组治疗后疼痛程度分级改善更明显，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表 4。

表3 两组患者脾周围炎治疗起效及痊愈时间比较

注：两组治疗后起效、痊愈时间比较比较有显著性差异，

*P<0.05

表4 两组疼痛程度比较

5 安全性与不良反应 对照组死亡3例，观察组死亡2例，死因分别为心功能不全、颅内出血、白血病进展等。观察组中药口服未见明显胃肠不适；外敷亦未见明显皮疹、过敏性皮炎等不良反应；血生化肝肾功能与对照组未见明显差异，应用较为安全。

讨 论

脾周围炎是指脾脏本身或腹腔有炎症波及脾被膜及脾周围组织，脾被膜增生纤维化和(或)脾周围组织发生粘连。本病在临床中并不少见，由于常伴随其他疾病或作为其后果而出现，故通常不认为它是一种独立的疾病。引起脾周围炎的原因较多，许多感染性疾病和非感染性疾病(特别是有脾肿大及脾梗死者)，均可产生急、慢性脾周围炎。感染性疾病中最常见的有败血症、肺炎、伤寒、白喉、细菌性心内膜炎、疟疾、血吸虫病和黑热病等，均可导致脾被膜增厚和脾周粘连，从而导致脾周围炎。非感染性疾病中肿瘤特别是血液肿瘤伴发者多见。慢性粒细胞白血病，发生率高达95.2%[14-15]，脾大的程度与病情、病程、特别是白细胞数密切相关。

脾周围炎诊断尚无金标准，主要依据病史、体征，脾区听诊局部摩擦音或同时触及摩擦感等特征，结合超声检查可见脾肿大，周围有杂波和X线检查等来确定。目前西医治疗多以治疗原发病、止痛、消炎等对症治疗为主，当脾脏持续肿大，伴发脾功能亢进或有脾破裂危险时，可考虑手术切除脾脏，术后继续对原发病进行治疗。

我们根据白血病伴发脾周围炎表现左上腹疼痛、胀满，甚或广泛剧烈腹痛甚或腹肌紧张，局部皮肤皮温升高，切诊癥瘕(脾肿大)等特点，结合白血病邪毒内蕴，耗伤气阴的本质，考虑白血病伴发脾周围炎中医病机为在邪毒内蕴，气阴两伤基础上热毒炽盛、毒瘀阻滞，以热郁、毒滞、血瘀为病理因素[16]，故选择参芪杀白汤内服、丹香解毒消癥散外敷联合治疗。以益气养阴、清热解毒为基本治疗原则，以我院验方参芪杀白汤为基本方药[17]针对病本治疗。方中党参、黄芪、当归补气养血；天冬、沙参、生地、地骨皮、枸杞滋阴清热凉血；半枝莲、白花蛇舌草、黄药子清热解毒抗癌；甘草调和诸药。本验方对白血病化疗患者具有良好的扶正减毒效果，明显改善患者化疗期间的生活质量，有效降低化疗期间化疗药物毒副作用的发生情况，可提高临床治疗效果及有效率[18-19]。丹香解毒消癥散活血化瘀，解毒消癥针对脾周围炎毒瘀阻滞治疗，丹参、当归活血化瘀；乳香、没药具活血行气，消肿定痛之效，张锡纯以此两药合当归、丹参组成活络效灵丹，主治“气血凝滞，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤”；大黄、天花粉清热解毒散结消肿，全方配伍，既能清热解毒，以消痰火，又能活血化瘀以消肿止痛。

本研究发现观察组参芪杀白汤内服、丹香解毒消癥散外敷联合化疗治疗急性白血病，获得了治疗组CR29例，PR8例，总有效率88.1%的临床疗效，与单纯化疗对照组有统计学差异，说明益气养阴，化瘀消癥中药有辅助化疗，提高白血病治疗效果的作用。但两组患者与同期未合并脾周围炎患者疗效相比CR率、总有效率仍有差距[20-21]，是否说明伴脾周围炎为白血病不良预后因素之一还有待进一步观察。此外丹香解毒消癥散治疗脾周围炎临床疗效主要表现快速止疼，患者脾周围炎症状如疼痛、脘腹胀满等改善也较佳。

综上，应用参芪杀白汤内服、丹香解毒消癥散外敷治疗急性白血病伴发的脾周围炎快速、安全、高效，既可以清热解毒通络以止痛，又可以软坚消癥治疗辅助治疗白血病，且未发现明显不良反应。