神曲消食口服液联合枸橼酸莫沙必利治疗儿童功能性消化不良疗效研究*

李倩薇，任 明，焦红军

郑州大学第二附属医院药学部(郑州 450014)

近年来，由饮食不节、喂养不当等因素引起的功能性消化不良(Functional dyspepsia，FD)在儿科门诊中较为常见。在排除身体各器官实质损伤后患者仍感受到不受控制的反复发作的上腹部不适，进食障碍，恶心等[1]。除胃肠动力障碍外，肠道菌群失调、内脏高敏性、遗传、饮食、情绪等也是重要影响因素[2-3]。中医学对FD的临床症状辨证后将其归入“痞满”并分胃阴不足、寒热错杂等七种类型[4]。神曲消食口服液由焦神曲、焦山楂、焦麦芽、党参、茯苓等11味中药组成，用于脾胃虚弱，饮食积滞引起的儿童功能性消化不良。枸橼酸莫沙必利是一种5-HT4受体激动剂，作为促动力剂其作用机制同激动5-HT4受体及增强胆碱能兴奋性神经传递作用有关[5]。诸多随机临床试验中发现它主要作用于上消化道，对功能性胃肠疾病有效，同时还可增强肌肉的胰岛素敏感性，增加肌细胞内葡萄糖转运蛋白等具有降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白的作用[6]。本文主要观察神曲消食口服液联用枸橼酸莫沙必利治疗由于脾虚食积造成的儿童功能性消化不良的临床疗效。

资料与方法

1 一般资料 选取2018年5月至2019年7月我院收治的患者(年龄为5～14岁)共100例。入选患者随机被分为对照组42例，观察组58例。对照组男19例，女23例；平均年龄(7.87±2.35)岁；平均病程(2.32±1.33)个月。观察组男30例，女28例；平均年龄(7.63±2.46)岁，平均病程(2.63±1.27)个月。经比较两组患者在性别年龄分布上无差异。入选病例均符合《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见(2017年) 》[7]中关于功能性消化不良的中西医临床诊断标准。入选患者经常规检查排除器质、系统及代谢性疾病，近一个月未使用抗生素及其他促胃动力药物。所有患者经我院伦理委员会批准，且经受试者及其监护人同意后签署相关协议及知情同意书。

2 治疗方法

2.1 对照组：口服枸橼酸莫沙必利片(国药准字J20140149)。用法：0.1 mg/kg，3次/d。

2.2 观察组：口服枸橼酸莫沙必利片和神曲消食口服液(国药准字Z20153035)。用法10 ml/次，3次/d，餐后半小时服用。均治疗14 d。

3 观察指标

3.1 临床症状积分量化标准：根据《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]及《小儿厌食中药新药临床试验设计与评价技术指南》[9]等将临床症状积分量化后作为评价标准。主症包括脘腹胀满或疼痛，食欲食量两个方面，症状从轻到重记0、2、4、6分。次症包括呕吐、嗳气等五个方面，按症状轻重记0、1、2、3分。

3.2 证候疗效标准：采用尼莫地平法[7]。

3.3 胃肠激素水平测定：取适量患者治疗前后的空腹血浆样本，依据试剂盒方法检测胃泌素(Gastrin,GAS)、胃动素(Motilin，MOT)和生长抑素(Somatostatin，SST)水平。所需试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司。

3.4 胃肠动力疗效评价：采用实时超声法。 治疗14 d后，禁食6～8 h确保胃排空后，所有患者5 min内饮完200 ml牛奶，在餐后30 min开始进行超声检查，然后每隔30 min检测1次，共4次，并以近端胃容积来考察胃排空率[10]。胃排空率 =(初始胃容积-所测时间点胃容积)/初始胃容积×100%。试验过程中及时回访记录并上报患者出现的不良反应。

结 果

1 两组临床症状积分比较 见表1。治疗前，对照组和观察组各项症状积分无差异，主、次症总积分无差异(P>0.05)。治疗14 d后，两组各项积分均下降。同对照组相比，观察组两项主症积分、两项次症积分、主症总积分和次症总积分下降较为明显(P<0.05)。

表1 两组临床症状积分比较(分)

注：与对照组同时期相比,*P<0.05

2 两组证候疗效比较 治疗14 d后，两组疗效总有效率见表2。对照组治疗后总有效率为76.19%。观察组的总有效率为91.3%。经分析差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组证候疗效比较[例(%)]

注：与对照组同时期相比,*P<0.05

3 两组胃肠激素水平比较 治疗前后胃肠激素水平改变情况见表3。治疗前，两组患者三项胃肠激素水平无差异(P>0.05)。治疗后，患者GAS、MOT水平上升(P<0.05)，SST水平下降(P<0.05)。与对照组相比，观察组患者GAS、MOT上升和SST下降更明显(P<0.05)。

4 两组胃肠动力疗效评价 治疗后，餐后胃排空情况见表4。观察组的胃排空率普遍高于对照组。在30、90、120 min三个时间点比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组胃肠激素水平比较(pg/ml)

注：与对照组同时期相比,*P<0.05；与本组治疗前相比，#P<0.05

表4 两组餐后胃排空率比较(%)

注：与对照组同时期相比,*P<0.05

5 不良反应 对照组1例患者治疗期间出现口干，观察组无明显不良反应。

讨 论

FD是常见的胃肠道疾病且潜在的病理生理机制较为复杂，在我国学龄期儿童中发病率逐年上升。 FD患者普遍存在胃排空延缓、胃容受功能受损等症状[11-12]。所涉及的因素不仅包括快速或延迟的胃排空，还包括内脏的超敏反应，缺乏正常的胃底调节，胃窦和幽门的协调障碍以及十二指肠的异常运动障碍等。通过对FD儿童相关的生活方式的调查研究发现，在睡眠方面，FD儿童有睡眠障碍的比例高于健康儿童，入睡困难和难以维持睡眠最为常见。在饮食方面，FD儿童有规律地进餐的比例明显较低。在感受压力方面，FD儿童对社会心理或精神压力的感知更高，心理压力可能是导致这些FD儿童出现胃肠道症状的直接原因。除此之外，FD儿童出现头晕、疲劳、头痛等症状的频率也同样高于健康儿童。因此，FD对学龄期儿童的生长发育、身心健康造成了极大影响。

神曲消食口服液的主要成分为焦山楂、焦麦芽和焦神曲。三者在中药方剂中常配伍使用以达到消积化滞的功效[13]。神曲消食口服液组方中的党参、茯苓、白术、甘草配伍使用时具有健脾燥湿、益气养胃的功效。木香性温，重在健脾行气。醋延胡索入胃经，具有行气止痛的作用。砂仁有行气调中，醒脾和胃的作用[14]。因此十一味药配伍使用可改善儿童由于长期饮食不当导致的脾胃虚弱、饮食积滞的症状。目前西医临床对FD的诊断采用的是罗马Ⅳ作为诊断标准，常单用或合用抑酸药(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、弱碱性抑酸药等)、促胃动力药(如多潘立酮、莫沙必利)、胃底松弛药(如阿考替胺等)、消化酶以及精神药物(如阿米替林等)进行治疗，此外还从心理和生活方式等途径进行有效干预。其中枸橼酸莫沙必利是治疗 FD经验性促动力药之一，目前临床应用较为广泛，但依然有调查称，服药人群中有小于5%的患者出现腹泻、口干和头痛等症状[15]。基于上述药物特性，我们考虑在由于饮食不当、脾虚食积造成的儿童功能性消化不良的治疗中可以采用枸橼酸莫沙必利联合神曲消食口服液。

MOT和GAS均可在十二指肠合成，通过参与胃肠电活动影响胃肠蠕动。禁食状态下，MOT水平波动，通过胆碱能途径来引起胃收缩，发出饥饿信号等。餐后，MOT的分泌受大量营养素和其他肠道激素的调节。外源性MOT或MOT激动剂通过高敏感性神经感受器和低敏感性肌肉感受器加速胃排空，增加食管下括约肌压力，但对结肠运动无影响[16]。以MOT受体为靶点具有治疗性功能障碍、调节饥饿感和影响葡萄糖代谢的潜力[17]。GAS被发现已经有近百年的历史，它是刺激餐后胃酸分泌的关键调节因子。GAS产生形式有很多种，其生物学特性各不相同[18]。同时它也是一种氧化黏膜细胞生长因子，通过位于氧化黏膜的肠嗜铬细胞(Enterochromaffin cells，ECL)释放组胺来增加胃酸的分泌，并直接刺激顶叶细胞[19]。血清GAS水平升高可见于包括胃窦G细胞增生、自身免疫性胃炎、萎缩性胃炎、肾衰竭、迷走神经切断术、幽门螺杆菌感染、抑酸治疗等多种情况[20]。SST是一种内源性的环状抑制性神经肽，通过五种广泛分布的受体亚型发挥抗分泌、抗增殖和抗血管生成等多种作用。它可激活同源受体，调控细胞增殖和多种激素的释放，保护胃黏膜免遭应激损伤，还可通过中枢神经系统调节胃排空[21]。本实验中，我们观察到治疗后儿童的空腹血清GAS、MOT水平上升，SST水平下降，且观察组变化更为明显，提示两药联用可影响患儿体内的胃肠激素的水平。

胃是有多个组成部分的复杂的肌肉器官,它主要由胃底、胃窦和幽门三种不同的肌肉组成，且在胃排空中功能不同。胃底(胃的近端)在接收到食物后，会产生一个压力梯度，将食物推入胃窦(胃的远端)。胃窦通过将大的固体磨碎并分解成小的颗粒来决定胃排空的速率。幽门是一个肌肉高压区。在胃排空的混合和研磨阶段，由于胃窦的收缩，幽门保持关闭状态，以防止食物进入十二指肠，直到食物被分解成2～3 mm毫米大小的颗粒。更广泛地了解FD的病理生理学，以及更全面的胃排空研究在诊断和治疗FD中至关重要。近年来越来越多的临床研究关注患者的症状与胃功能异常之间的关系。例如胃调节功能受损与早饱有关。早饱与食物中液体的早期远端再分配有关，而饱腹感则与近端再分配有关。迟发性胃排空与餐后饱胀、恶心和呕吐有关。餐后上腹部疼痛、嗳气和食欲减退与胃部膨胀的敏感性有关。与正常胃排空患者相比，延迟胃排空患者的腹胀、腹痛症状更频繁。检测胃排空的方法很多，例如核素扫描法、X射线法、胃电图法等等，本实验中我们运用实时超声观察患者胃排空情况。相对于核素扫描法、X射线法的放射性污染，生物电阻抗法的稳定性差以及胃电图法只能反映胃收缩频率的局限性等这些缺点而言，实时超声法能直观反应胃肠运动状态，且操作简单易行、稳定可靠，是共识、指南等推荐的临床考察胃肠动力学的标准之一[7,10]。试验中采用近端胃液体食物的排空来评价药物是否对FD儿童的胃肠动力功能产生影响。液体食物的排空主要受压力梯度的控制，在胃内分布迅速，从胃里排出的速度比固体快。随着膳食中营养成分和热量的增加，排空液体的速度减慢。液体胃排空研究已被用于临床，快速排空含营养的液体可能与早期饱腹感、恶心和/或呕吐有关。而且，腹胀、疼痛和饱胀的症状更多地取决于胃的近端而不是远端。我们选取餐后四个时间点考察两组患儿的胃排空情况，经药物治疗后，两组患儿的胃排空状况均有所改善。同单一接受莫沙必利治疗的对照组患儿相比，接受神曲消食口服液和枸橼酸莫沙必利联用的患儿，餐后胃排空情况更好。

FD具有起病缓慢，病程长且病情易反复的特点。自从1988年罗马会议以来，对FD的描述经历了几次修改。罗马I型分类明确了2个亚群，溃疡样和运动异常样消化不良。罗马II分类进一步细分了临床症状。罗马III分类明确了餐后饱胀、早饱、上腹痛、胃灼烧4种症状。在关于FD的治疗中，西药虽作用迅速显著，但停药易复发，不良反应明显，长期使用容易出现儿童依从性差的情况。部分中成药虽然口感好患儿易于接受，但有起效慢等特点。因此中西药联合并用在治疗FD过程中具有提高疗效，防止复发的优势，也为临床治疗提供新的思路。除此之外，良好的饮食和睡眠习惯、生活方式的改变、心理压力疏导等其他途径对FD患儿的治疗也是有益的。

综上所述，神曲消食口服液联合枸橼酸莫沙必利对功能性消化不良儿童的临床症状、胃肠激素水平和胃肠动力功能均有改善且效果优于单一用药。