基于生理学信号的睡眠障碍研究进展

李亚兵

(西安邮电大学 计算机学院,陕西 西安 710121)

目前，随着工作和生活节奏的加快，睡眠障碍的发病率逐年升高。在我国约45.4%的成年人患有或曾经患有睡眠障碍类疾病[1]。从广义来看，睡眠障碍指睡眠质量异常，或睡眠期出现相关临床症状[2]。比较常见的睡眠障碍类疾病，如原发性失眠、失眠呼吸暂停、抖腿综合征以及与运动相关睡眠障碍等。睡眠障碍的临床评估与诊疗受到广泛关注，但该病的病理机制尚未明晰，采取适当的方法对睡眠障碍类疾病进行临床评估与诊断就显得尤为重要。

1 睡眠障碍的临床评估方法

针对睡眠障碍类疾病的临床评估主要包括病史采集、睡眠日记、量表评估和客观评估等方法。病史采集方法是指依据病人的既往病史、并综合考虑体格检查和精神心理状态评估睡眠障碍疾病。睡眠日记方法根据病人自身或家人对病人的日常睡眠状态进行记录从而实施临床评估。量表评估方法通过辅助失眠诊断与鉴别诊断的自评与他评量表实现对临床睡眠障碍的评估与分析。这三类诊断方法主观性大，在对睡眠障碍检测过程中容易出现偏差导致误诊问题，应该辅以必要的客观评估方法[3]。

睡眠障碍类疾病临床诊断的客观评估方法主要包括利用神经影像学磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子放射断层显像(positron emission computed tomography,PET)/单光子发射计算机化断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI))和神经电生理学实现对睡眠障碍的深层神经功能改变研究和诊断。

利用Thomson ISI公司的搜索引擎搜索包含“sleep disorders”的标题、关键字，同时分别并联搜索“EEG”“fMRI”“MRI”“PET”“DTI”等关键词，统计了1999-2019年间利用不同技术手段评估睡眠障碍的相关研究成果，汇总结果如图1所示。

图1 1999-2019年间相关文献汇总结果

2 神经影像学相关研究

神经影像学研究为失眠脑区提供支撑，大量研究表明失眠患者在杏仁核、海马、扣带回、岛叶、额叶和顶叶等脑区存在结构、功能等的异常[4-5]。将从MRI、PET/SPECT、DTI及fMRI等3类神经影像技术的角度出发对失眠神经机制的研究进展进行综述。

2.1 MRI脑形态学成像

MRI主要针对睡眠障碍脑形态研究，利用磁共振现象从大脑中获得电磁信号，并重建出大脑形态信息等方式，以实施睡眠障碍类疾病临床诊断和评估。

文献[6]采用MRI对儿童睡眠障碍和对照组的松果体进行对比，研究包括18名松果体囊肿患儿(11名女性，7名男性)、19名MRI正常的患儿以及100名年龄和性别匹配的对照组，评估结果表明睡眠障碍儿童发生松果囊肿的概率显著高于正常状态[6]。另外一些研究分析了35名失眠患者和35名正常睡眠者的MRI数据，并采用结构协方差分析方法研究了失眠与以感觉区域为中心的结构脑网络之间的关系，结果表明睡眠障碍患者具有感觉区和运动区皮质厚度的结构协方差增加，以及感觉区域和额顶工作记忆网络区域之间协方差减少趋势[7]。

还有一些研究涉及到睡眠障碍与脑区分布的关系，研究发现，与睡眠障碍相关脑区多位于额叶[8]和海马CA1区[9]。

2.2 PET/SPECT功能性成像

PET通过向体内注射含有适当半衰期的放射性同位素药物实现对大脑的生理生化过程的研究。

文献[10]对PET研究睡眠障碍进行综述，明确了睡眠障碍患者在慢波睡眠中，脑血流量降低，尤其是在前额叶皮层表现更加明显；在快速眼动阶段，睡眠障碍患者脑桥、丘脑、杏仁核复合体和大量皮质区(如前扣带回皮质)的活动增强；睡眠障碍(包括嗜睡症、致命的家族性失眠以及缓慢睡眠)患者存在持续尖峰和波放电现象。另外，有研究通过对5名睡眠障碍患者和4名健康人群对照组的SPECT分析发现，相比与对照组，睡眠障碍患者额叶内侧皮质、枕皮质和顶叶皮质的血流显著减少，基底节区的活跃程度较额叶外侧皮质、额叶内侧皮质、丘脑、枕叶和顶叶皮质显著降低[11]。

PET/SPECT功能性成像技术需要患者服用或注射放射性同位素，并且多数情况下只显示显像剂分布差异的靶器官或靶病灶，对病患友好度不足，近年来关于这方面的研究不多。

2.3 DTI结构成像

DTI是当前惟一能够有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法。

DTI技术问世时间较晚，目前学术界主要利用DTI技术研究睡眠障碍患者脑白质纤维束的完整性。例如，文献[12]对24例睡眠障碍患者和35例对照组进行了体素组间的各向异性比较，研究发现，睡眠障碍患者右前内囊各向异性降低，左前内囊各向异性降低，推测睡眠障碍与前内囊白质束完整性降低有关，认为这可能是由于额叶皮层下连接紊乱造成的。另有研究通过采集21例成年男性的DTI数据，采用基于空间统计学方法进行全脑分析，结果表明，清醒时刻白质的各向异性增加，睡眠缺乏条件下各向异性减少[13]。与该结论相似，文献[14]采用基于轨迹的空间统计方法，通过比较23例睡眠障碍患者和30例对照组的轨迹扩散参数的变化，发现存在右侧大脑区域多处多向异性有所下降，包括内囊、丘脑、胼胝体体部以及放射冠前上部，表明睡眠障碍患者右侧大脑认知和感觉运动区遭受破坏。

尽管目前DTI结构成像研究已经能够观察到大脑微结构DTI指数的局部变化，但仍需要进一步的研究以确认清醒状态的DTI变化，并明确脑白质微结构的变化与睡眠障碍的神经生物学基础。

2.4 fMRI的脑功能成像

fMRI是一种利用磁振造影来测量神经元活动所引发之血液动力改变新兴神经影像学技术，其利用脱氧血红蛋白和含氧血红蛋白磁场性质的不同，通过探测大脑的脱氧血红蛋白含量刻画大脑内部功能结构。

静息态fMRI(R-fMRI)通过测量血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)信号的局部和区域相关性来估计皮质通路的强度，进而揭示睡眠障碍的神经生物学变化。文献[15]通过分析15名睡眠障碍患者和15名对照组的R-fMRI图像，发现睡眠障碍患者的双侧顶叶与右腹前扣带回皮质、左腹后扣带回皮质、右胼胝体压部、右侧额下回三角部、右侧岛叶之间的连接更强，而顶叶与右侧额上回的连接较弱。为了进一步探讨睡眠障碍患者的R-fMRI脑活动缺陷与临床特征关系，文献[16]采用局部一致性方法分析了24名睡眠障碍患者和24名对照组的R-fMRI图像，发现睡眠障碍患者左梭状回局部一致性较高，而双侧扣带回和右小脑前叶较低，这表明睡眠障碍患者可能存在局部脑功能障碍。

不仅静息态fMRI(R-fMRI)技术，由于任务态fMRI(T-fMRI)技术可以用于对睡眠障碍患者的认知功能的研究，也得到了研究人员的关注。例如，文献[17]通过对21例睡眠障碍患者和12例对照组进行了一项研究，该研究在分类与字母流畅性任务的同时采集了fMRI数据，研究发现，睡眠障碍患者的前额叶内侧和下皮质区的激活程度较对照组低，影响了前额叶皮层的激活程度，并干扰了任务的执行效率。

神经影像学可以实现对睡眠障碍病灶区的准确定位，但存在一些不足，例如设备昂贵、操作不便以及意见具有辐射性等。

3 神经电生理学研究

近年来，基于神经电生理学的睡眠障碍研究方法受到科研人员的青睐。例如，文献[18]针对48例睡眠障碍患者和25例对照组非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)绝对和相对脑电图(electroencephalogram,EEG)能量谱对比研究，并未发现二者之间的显著性差异，仅发现了女性失眠患者的EEG功率谱出现升高现象。为了寻找和表征睡眠障碍患者和正常人差异的特征，大量科研工作者为此做出了不懈努力。在对25例睡眠障碍患者和29例对照组的EEG数据进行分析时发现，在睡眠障碍患者的2期睡眠的beta和sigma频带的绝对谱功率值增加，而在快动眼(rapid eye movement,REM)睡眠中则没有增加[19]，另外，慢波睡眠和REM睡眠期睡眠障碍患者的beta和sigma频带绝对谱功率值还存在减少的现象[20]。

4 睡眠障碍检测方法对比

评估睡眠障碍的病史采集、睡眠日记、量表评估等主观方法多种多样，并且这些方法均具有各自优缺点和应用条件。例如，病史采集方法简单易行，经济成本低，因而得到了病人与医师的普遍欢迎，但是，如果医师不注意相关问诊技巧和方法，就无法为临床诊断提供可靠的支撑，从而造成误诊或漏诊等问题。睡眠日记方法可以帮助医师准确掌握病人的睡眠情况，并有助于养成良好的睡眠习惯，但是，该方法的缺点也显而易见，采用这种方法对病人及其家属有较高的要求，需要病人及其家属时刻关注病人的睡眠状态。量表分析法对睡眠评估全面，信效度高，具有诊断效能高、简洁实用的特点，但是，该方法也具有一定的不足，由于量表类型较多，针对性较强，有时候面对具体的个例，判断、选择合适量表的难度较大。比如，匹兹堡睡眠质量指数不适于对特殊睡眠障碍的评估，阿森斯失眠量表对主观睡眠参数的关注过高，基于西方人的生活习惯设计的Epworth嗜睡量表不能有效评估中国人的睡眠障碍等。

神经影像学为睡眠障碍的临床评估与诊断开拓了新的研究领域，但目前仍处于临床研究阶段，尚无法做到广泛地推广和应用。在无法使用神经影像学技术的条件下，采用主观方法评估和诊断睡眠障碍也是一种可行的选择。例如，尽管多导睡眠监测(polysomnography,PSG)在鉴别睡眠障碍已经得到了广泛的应用和推广，但是，在无PSG条件时，基于主观方法的量表分析也可以用于实现对睡眠障碍的评估。

总之，主观方法和客观方法均具有各自的优缺点，如何通过优势互补，将不同技术手段进行有机结合是实现睡眠障碍评估与检测的重要方向之一。

5 结语

实现对睡眠障碍的有效评估与检测研究不但具有极其重要的实用价值和社会效益，同时也是一项极具挑战性的课题，现已成为生物医学工程领域的研究热点之一。对近年来国内外睡眠障碍评估的有关方法进行了系统综述。从神经电生理和神经影像学角度进一步探究睡眠障碍与生理因素的关系，以期探索更有效的睡眠障碍评估手段，是本领域研究未来的重要发展方向。