5-甲基糠醛的制备及其应用研究进展

杨维冉，周翼洪，余锐，肖建军

(1.南昌大学 资源环境与化工学院，江西 南昌 330031；2.华中科技大学 煤燃烧国家重点实验室，湖北 武汉 430074)

5-甲基糠醛(也称为5-甲基-2-糠醛、5-甲基呋喃甲醛或5-甲基-2-糠醛)，英文名5-methylfurfural，5-methyl-2-furfural或5-MF，是一种重要的精细化学品，其分子结构中含有一个醛基，可以进行氧化、加氢、缩合等化学反应，是农药、医药、香水等的重要中间体，除这些以外也是一种重要的抗癌药物[1]。此外，它还可以作为一种重要的中间体生产高品质柴油[2]。工业上5-甲基糠醛来源以5-甲基呋喃与昂贵且高毒的N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光气反应合成为主[3]。现有大量实验研究表明，以可再生生物质为直接或间接原料也能制取得到5-甲基糠醛。生物质资源丰富，价格低廉，是有机碳的唯一可持续再生来源，而从5-甲基糠醛出发可以合成一系列具有很大市场和高附加值的产品，所以5-甲基糠醛有希望作为基于生物质资源的新型平台化合物。本文中综述了以不同原料制备5-甲基糠醛的研究进展，并对其广阔的应用前景进行了展望，对5-甲基糠醛的绿色合成及其衍生物的高值化应用具有指导意义。

1 5-甲基糠醛的物性

5-甲基糠醛为无色至淡黄色液体，具有类似于芳香的气味，其物性参数见表1。5-甲基糠醛不能与强氧化剂及强还原剂共存，贮存时须注意避光、除氧、密封。5-甲基糠醛微溶于水，可溶于醇类等有机熔剂；溶解芳烃、烯烃、极性物质和某些高分子化合物的能力大，但是对脂肪烃等饱和物质、高级脂肪酸等的溶解能力小。

表1 5-甲基糠醛的物性参数

2 5-甲基糠醛的制备

早期，人们对5-甲基糠醛的认识集中于医药、农药、香水中某些化合物的重要中间体；随着化石资源的枯竭，生物质资源被人们寄予厚望，5-甲基糠醛被认为是来自生物质的高品质液体燃料[4]；同时，研究人员还发现5-甲基糠醛具有一定的抗癌活性[1]。因此，5-甲基糠醛的制备引起了科研工作者们极大的兴趣，其制备方法可根据选用原料不同而分为下述几种。

2.1 5-甲基呋喃为原料

工业上5-甲基糠醛主要依靠5-甲基呋喃与N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光气反应合成，产率可高达96%，但是制备过程中所用磷酰氯或光气不仅昂贵且高毒，不符合绿色化学的原则[3]。

1986年开始就有许多研究者在对农药的研究时，以甲基呋喃为底物制备拟除虫菊酯[5]等药物，然而在甲基呋喃反应过程中5-甲基糠醛的收率不高，5-甲基糠醛更多的是作为反应的中间体。

2018年Yan[6]提出以5-甲基呋喃为反应物，与市售的BrCHCl2反应，钯催化剂催化还原BrCHCl2，得到Pd和二氯甲基含电子的自由基，通过加成反应导致自由基中间体的形成，进而得到二氯甲基化的中间体。最后在60 ℃条件和乙酸酐或乙酸基(Ac2O或AcO)反应得到缩醛中间体，最终水解得到5-甲基糠醛，反应的收率达到60%。

2.2 糠醛或其卤代物为原料

糠醛作为常用有机合成原料，早在1922年就开始实现了工业化生产。尽管糠醛对人与环境的危害较大，但随着工业化进程的深入，以糠醛或其卤代物为原料制备5-甲基糠醛的反应路径逐渐引起研究人员的关注。Daniel等[7]使用N-甲基哌嗪锂(LNMP)作为催化剂，N-甲基哌嗪锂形成α-氨基醇盐并在-23 ℃下用1.2 mol的正丁基锂金属化，在使用1-碘甲烷甲基化后处理得到5-甲基糠醛，产率71%。

在氟代双相催化中，催化剂含有>60%氟的分子量，以便在有机和全氟化碳溶剂之间提供良好的液/液分离，然而，全氟化碳溶剂的高昂成本使得这种催化对于工业目的而言是不切实际的。Woen等[8]提出一种含氟的钯环催化剂，其中氟含量<50%分子量，能很好地将5-溴-2-糠醛转化为5-甲基糠醛。发生该反应的大多数催化剂在酸性条件下会被影响而失活，但是这种钯环很好的保留了活性，可重复使用4～5次而没有显著的活性损失。

另外Nimer等[9]以铟或镓配合物作为催化剂，使得5-溴-2-糠醛在80 ℃下很好的甲基化，反应 12 h 能得到90%以上产率的5-甲基糠醛，这种铟催化剂在空气很稳定，反应的收率也很高，但是甲基化反应会受到空间效应和电子效应的影响。

2.3 5-羟甲基糠醛或其卤代物为原料

5-羟甲基糠醛容易制备，特别是通过生物质制备5-羟甲基糠醛[10]的途径有许多，所以以5-羟甲基糠醛为底物制备5-甲基糠醛是个可期望的工业生产途径。Yao等[11]提出一种基于镍-碳化钨的非贵金属双金属催化剂，用于将平台分子5-羟甲基糠醛转化为液体燃料分子2，5-二甲基呋喃(DMF)以及5-甲基糠醛，在180 ℃，4 MPa条件下反应3 h可得到产物，该方法得到的5-甲基糠醛的产率不高。Nhu Ly等[12]将合成的纳米球形铂金属粒子负载在SiO2上，该形式的催化剂可将5-羟甲基糠醛还原成各种有价值的化学物质，载体SiO2在掺杂Nb时该催化剂对5-羟甲基糠醛催化还原成5-甲基糠醛有较好的选择性，180 ℃下反应6 h，5-甲基糠醛的收率为23%。

在2019年Sun等[13]通过研制出新型的双功能催化剂，成功探索出高产率由5-羟基糠醛生成5-甲基糠醛的途径，催化剂是以PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作为封端剂制备负载在活性炭上的钯催化剂，合成PVP辅助的钯催化剂表现出较高的选择性，5-羟甲基糠醛转化5-甲基糠醛的产率达到80%。

5-卤代甲基糠醛是制备生物质过程中的平台化学品，并不合适用于燃料。因此，需要将5-卤代甲基糠醛转化为燃料添加剂或其他有价值的化合物。所以5-卤代甲基糠醛为原料制备5-甲基糠醛已经被许多国外的学者所报道。Mascal等[14]报道过以CMF(5-氯代甲基糠醛)为底物制备得到5-甲基糠醛，在40 ℃以PdCl2为催化剂反应4 h，5-甲基糠醛的收率达到88%。Meller等[15]提出了在活性炭上负载钯催化剂的催化体系，与其他催化剂相比，钯催化剂在由5-卤代甲基糠醛形成5-甲基糠醛方面表现出更好的选择性，而且在随后的循环中回收和再利用催化剂，同时回收盐酸或氢溴酸。

2.4 以生物质基碳水化合物为原料

目前解决资源和能源危机的重要方法之一就是发掘可再生生物质资源用于制备新型平台化合物。木质素、纤维素和半纤维素都是可再生生物质的成分，在酸性环境下它们水解生成六碳糖(果糖和葡萄糖)，所以研究人员会期望用碳水化合物直接得到5-甲基糠醛。

Yang等[16]报道了一种在苯/水双相溶剂、Pd/C或RuCl3、H2、HI体系中一步转化生物质碳水化合物制备5-甲基糠醛的方法，在这种一步法中，果糖等生物质碳水化合物通过与HI作用生成5-甲基糠醛和I2，而I2又在催化剂、H2条件下还原生成HI继续参与碳水化合物的转化，在1 h的时间内即得到产率为68%的目标产物。

何静和董肃花[17]以蒙脱土层间阳离子作为酸中心，负载PdxCuy、Pd或其它金属作为金属中心，构建了多相酸-金属双功能催化剂，实现了葡萄糖一步多相催化制备5-甲基糠醛。何静等人还发现离子交换法可以改变脱土层间阳离子，控制蒙脱土酸强度，提高酸强度，5-甲基糠醛产率提高；调变负载金属，以Ru/Ti-MMT为催化剂得到5-MF产率可高达32.1%。

徐禄江等[18]以生物质热解残渣为碳源，制备得到活性碳磺酸催化剂(A-SC)，并将其应用于热化学催化果糖选择性制备5-甲基糠醛，收率为10.9%；该热化学催化转化法被认为是一种绿色、温和、快速的5-甲基糠醛制备方法。

2.5 其它原料

1，1-二乙酸酯具有中等稳定、易于制备的特点，并可转化为相应的醛类化合物[19]。Aliyan等[20]在催化剂氯化铋的作用下，实现了若干种1，1-二乙酸酯的有效转化；当以(5-甲基-2-呋喃基)甲烷二醇二乙酸酯为原料时，经反应15 min，5-甲基糠醛收率即达96%。

Shirini等[21]发现氯化二氧化硅(SiO2-Cl)与湿二氧化硅(SiO2/H2O：50%w/w)的组合体系能在 1 h 内很好地将 5-甲基-2-糠醛缩氨基脲转化为5-甲基糠醛(产率为92%)。Shirini等[22]随后还发现在Zr(HSO4)4与湿二氧化硅的组合催化体系下，5-甲基-2-糠醛缩氨基脲转化制备5-甲基糠醛的反应时间可缩短到0.2 h。该小组[23]还发现Mg(HSO4)2与湿二氧化硅组合，对此反应也有一定的催化效果。

3 5-甲基糠醛的应用

3.1 在食品领域的应用

5-甲基糠醛是一种对人体健康无害的食用香精，有着咖啡和焦糖的味道，同时带有甜香、辛香。可用于调配咖啡、巧克力、坚果、焦糖等，是食品工业香料生产的重要组成之一。在牛肉、杏仁、花生、面包、茶、啤酒等食品中能找到天然存在的5-甲基糠醛。此外，5-甲基糠醛含量是研究加工储藏食品等过程中判断质量变化的重要参数之一。 高夫超等[24]通过测定5-甲基糠醛、5-羟甲基糠醛等6种糠醛类物质在蜂王浆贮存过程中的产生规律，进而评价蜂王浆品质以及新鲜程度。同时赵书圣等[25]发现5-甲基糠醛等呋喃类物质作为重要呈香物质和特征化合物存在于酱香型白酒中。

3.2 在医药领域的应用

囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的抑制剂可减缓多囊肾病囊肿增大，减少肠液流失、顽固性腹泻。Tradtrantip等[26]报道含有5-甲基呋喃基的类似物具有较强的抑制能力，其中5-甲基糠醛可作为制备CFTR抑制剂的重要中间体。在Jung等[27]的研究中5-甲基糠醛作为重要中间体参与合成抗肿瘤药物。 Ying等[28]认为5-甲基糠醛可能抑制α肿瘤坏死因子(TNFα)或白细胞介素-1β(IL-1β)的表达，被认为是一种潜在的抗癌药物。

3.3 在生物燃料领域中的应用

甲基糠醛被认为是可再生燃料的重要中间体，在能源的持续化利用方面有很大的潜力。 Corma等[29]研究发现，5-甲基糠醛在酸性催化剂存在下可以与2-甲基呋喃发生烷基化反应，生产的柴油系列产品具有优良的倾点和十六烷值，适合与常规柴油直接混合。Mascal等[13]研究发现，可以用5-甲基糠醛生产新型液体可再生燃料2，5-二甲基呋喃(DMF)。Galkin等[30]也报道了以5-甲基糠醛为原料在温和条件下高选择合成 DMF的方法，先取代5-甲基糠醛呋喃环上的含氧官能团生成5-甲基呋喃乙酸酯中间体，再经过还原得到DMF。

3.4 在农药领域的作用

(5-甲基糠基)苯胺及其近似物是制备特定环氧异吲哚酮类化合物的重要原料[31-37]。目前已经发现一种重要的杂环类化合物：环氧异吲哚酮类化合物，该化合物可以作为重要中间体合成某些化学合成药物，其具有良好的生物活性，例如抗菌、抗结核、抗炎症等。另外沈阳药科大学发现N-取代的环氧异吲哚酮类化合物有良好的抗结核活性[38]。目前已有文献报道了生产N-(5-甲基糠基)苯胺的方法主要包括一步法和两步法。一步法是以加氢催化剂在氢气条件下用一锅反应法催化5-甲基糠醛与苯胺或其衍生物直接还原胺化制备N-(5-甲基糠基)苯胺及其衍生物[39]。两步法则是先通过5-甲基糠醛与苯胺反应得到N-(5-甲基糠基)苯基亚胺，然后氢化碳氮双键得到N-(5-甲基糠基)苯胺，所使用的氢化试剂有：硼氢化钠等[32]。

4 结束语

本文介绍了5-甲基糠醛的性质与特点，综述了以不同原料制备5-甲基糠醛的研究及其在食品、医药、燃料、农药等领域的应用进展。分别以5-甲基呋喃、糠醛或其卤代物、5-羟甲基糠醛或其卤代物、生物质基碳水化合物等为原料可成功制备得到5-甲基糠醛，其中以生物质基化合物为原料，不仅具有储量丰富，而且可再生的优点，环境方面也符合化学工业绿色化的发展方向。

尽管以生物质为原料制备平台化合物颇有前景，且近年来在5-甲基糠醛的制备研究方面取得了较大进展，但处理好以下几个方面仍是未来努力的目标：①原料方面，现在主要是糠醛、5-羟甲基糠醛、简单糖类(果糖和葡萄糖)，以原生生物质直接转化利用或经简单预处理来用会大大降低反应成本；②催化剂方面，一般而言，工业上，均相催化剂不如多相催化剂，多相催化剂里贵金属催化剂不如廉价金属催化剂，所以开发基于廉价金属的多相催化剂是研究的重点；③进一步提高目标产物5-甲基糠醛的产率和选择性，减少分离纯化的能源消耗，可进一步促进其产业化生产进程。如果以上问题能得到妥善解决，则可实现生物质资源的高值化利用，达到绿色化学工业的目的，使得生物质制备5-甲基糠醛将有更加长足的发展。