神经退行性疾病与载脂蛋白E基因及多种心脑血管因素的相互影响分析

薛飞肖，王海峰，李琼阁，郭桂萍，张璐璐，关 月

(1.西安市第三医院检验科，西安 710018；2.西安市第四医院 a.药剂科;b. 神经内科，西安 710004；3.空军军医大学西京医院药剂科，西安710032)

神经退行性疾病(neurodegenerative,ND)患者人数不断增长，能早期诊治的患者比例不到30%，而ND的发病原因目前尚不明确[1- 2]。有研究指出心脑血管因素，如高血压及脑梗死，可通过减少脑血流(CBF)，破坏血脑屏障影响ND的发生[3]。另有研究指出ApoE是各种心血管和ND发展的重要决定因素，载脂蛋白E(ApolipoproteinE,ApoE)表现为遗传多态性，其中ε3 /ε3表型在种群中分布最广，为“野生型”[4-5]。然而不同种族、地区、心脑血管因素及ApoE基因发生频率存在差异。为此，本研究ND与ApoE基因及多种心脑血管因素的相互影响，以期为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2017年8月～2019年7月某三甲医院住院的阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)、血管性痴呆(vascular dementia,VD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)及其他痴呆(CD)(包括路易体痴呆、额颞叶痴呆、混合型痴呆)等ND患者。所有患者进行CT/MRI检查，专科检查(记忆力、计算力及理解力等)，神经心理学检查[简易精神状态量表(MMSE)，蒙特利尔认知评估量表(MOCA)，长谷川痴呆量表(HDS)，日常生活功能量表(ADL)]等方法[6]，所有患者必须进行ApoE基因检测。

排除非ND及未进行ApoE基因检测患者；其他患者，如继发性帕金森综合征患者、肿瘤、死亡、先天性痴呆或精神发育迟缓、一氧化碳中毒、酒精依赖及精神药物滥用，重型精神病患者亦被排除。

1.2 数据资料的收集整理 数据包括性别、年龄、诊断、ApoE基因型、心脑血管因素(高血压、糖尿病、冠心病及脑梗死)、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]等。

2 结果

2.1 纳入患者的基本特征 见表1。最终纳入232例患者，男性占66.81%(155/232)，年龄36～98岁。年龄、冠心病史、高血压病史、糖尿病史、脑梗死与疾病进行组间比较，结果差异均具有统计学意义(均P<0.05)；而性别、高血脂、是否焦虑抑郁组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1纳入患者年龄及心脑血管因素与ND的关系(n=232)

2.2 ApoE基因型对ND发病的影响 见表2。患者ApoE基因型以ε3/ε3基因型为主，6种基因型与疾病间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。亚型分析中，对各疾病组患者是否未携带ε4基因进行比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，其中AD患者频率最高，且高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)；各组间患者是否携带ε2基因型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 ApoE基因型对血脂水平的影响 见表3，图1。不同ApoE基因型之间TC水平比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；而TG，HDL-C和LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。亚组分析中，携带ε4基因患者TC水平最高，而携带ε2基因TC水平最低，总趋势为携带ε2基因<ε3/ε3<携带ε4基因，该趋势在AD中更加明显。

表2 ApoE基因型与ND病种的关系[n(%)]

表3 ApoE基因型与血脂的关系

图1 ApoEε2，ε4基因型与患者血清TC水平比较

3 讨论

ND为老年患者常见病，严重影响患者的生活质量，目前ND的诊治仍存在巨大挑战。本研究通过对心脑血管因素，ApoE基因型与ND的关系进行分析，发现年龄、心脑血管因素(如高血压史、脑梗死史)及ApoE ε4的携带可能是ND发生的主要因素，特别是对于AD患者。患者年龄越高，越容易发生ND，其中AD患者年龄最高，为82.62±9.93岁，且50%的患者在85岁以上，但MCI，PD，CD患者主要在65岁以下，其中MCI为正常衰老与痴呆的过度阶段[7-8]。

同时年龄对于ND的影响与心脑血管危险存在交互作用，患有心血管疾病的老年人，年龄的增加会引发CBF的显著降低，从而增加ND的发病风险[9]。所纳入的ND患者中，AD，VD和MCI中高血压及脑梗死比例占50%以上，高血压对AD或痴呆的影响可能是由脑梗死介导的，脑梗死后痴呆可能是年龄、血管因素、脑梗复发共同作用的结果，该途径为ApoE基因相独立的危险因素[3, 8]。

ApoE在神经组织中合成和分泌，并且在发育期间或损伤后涉及神经系统的生长和修复，ApoE表现为遗传多态性。研究发现，ND患者的ApoE基因型主要为ε3/ε3型，AD患者中携带ε4基因比例高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)，且高于其它ND患者(P<0.05)，而携带ε2基因型的患者比例相当(P>0.05)，ApoE ε4等位基因可能是AD或痴呆主要风险因素[10-11]。研究发现，患者的TC水平，携带ApoE ε4等位基因>ε3/ε3>携带ε2基因患者(图1)，而该趋势在AD患者中更加明显，其中携带ε2基因可显著降低TC水平，不能排除ApoE ε2等位基因可能对ND及AD的发生具有保护作用。

然而，本研究亦存在一定不足及局限性：①本研究为回顾性研究，研究设计存在一定不足；②患者选择偏差，样本量略少；③地理区域差异等不足之处等，这些限制使我们在得出结论时要谨慎。综上所述，ND的可能是年龄、ApoE基因、高血压和脑梗死等多种因素共同作用的结果，携带ε4基因可能是患AD的主要原因，ε2基因的携带可降低患者血脂水平，对于ND的发病可能具有保护作用。