经胃管微创注入肺表面活性物质技术治疗新生儿呼吸窘迫综合征的效果

张佩 夏世文 祝华平

[摘要] 目的 探討经胃管微创注入肺表面活性物质技术在治疗新生儿呼吸窘迫综合征中的效果。 方法 选择2017年5月～2018年5月湖北省妇幼保健院新生儿重症监护室（NICU）收治的胎龄26～34周诊断为呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿40例。按照随机数字表法进行分组，即经胃管微创注入肺表面活性物质（LISA组，20例）和气管插管-肺表面活性物质-拔管（INSURE组，20例），LISA组在经鼻持续气道正压通气（NCPAP）下经直接喉镜直视下向气管内置入5F胃管并缓慢注入肺表面活性物质（PS），INSURE组采用气管插管注入PS，拔管后行NCPAP，观察两组患儿治疗后的呼吸机参数需求的变化情况以及不良反应和并发症的发生率。 结果 LISA组患儿的血氧饱和度（SpO2）下降1例、心动过缓1例、呼吸暂停0例、生后72 h内机械通气1例，明显低于INSURE组的SpO2下降9例、心动过缓8例、呼吸暂停8例、生后72 h内机械通气7例;LISA组6 h后氧浓度下降比例为19%，高于INSURE组的13%，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组的再次使用PS、死亡率、气漏、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、颅内出血等疾病发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 LISA是治疗RDS的一种安全有效的给药方法。

[关键词] 肺表面活性物质;INSURE技术;微创肺表面活性物质给药;呼吸窘迫综合征;新生儿

[中图分类号] R722.19          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（c）-0095-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Methods Forty preterm infants with respiratory distress syndrome （RDS） diagnosed by neonatal intensive care unit （NICU） in Hubei Maternal and Child Health Hospital from May 2017 to May 2018. According to the random number table method， they were divided into two groups， namely， minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube （LISA group， 20 cases） and tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation （INSURE group， 20 cases）. In LISA group， 5F gastric tube was inserted into trachea under direct laryngoscope and pulmonary surfactant （PS） was slowly injected into trachea under nasal continuous positive airway pressure （NCPAP）. In INSURE group， PS was injected through tracheal intubation and NCPAP was performed after extubation. The changes of ventilator parameters， adverse reactions incidence of and complications after treatment were observed. Results In LISA group， the decrease of oxygen saturation （SpO2） in 1 case， bradycardia in 1 case， apnea in 0 cases and mechanical ventilation in 72 hours after birth were significantly lower than those in INSURE group SpO2 in 9 cases， bradycardia in 8 cases， apnea in 7 cases; in LISA group， the decrease of oxygen concentration in 6 hours was 19%， higher than that in INSURE group （13%）， with significant difference （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of re-use of PS， mortality， air leakage， bronchopulmonary dysplasia， necrotizing enterocolitis， retinopathy of premature infants， intracranial hemorrhage between the two groups （P > 0.05）. Conclusion LISA is a safe and effective method for the treatment of RDS.

[Key words] Lung surface active substances; Tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation technology; Minimally invasive pulmonary surfactant administration; Respiratory distress syndrome; Neonatal

氣管插管-肺表面活性物质-拔管（INSURE）技术是一种在新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）治疗期间应用比较广泛的一种新型的治疗措施，作为一种具有无创优势的通气策略，进一步提高了RDS的临床治疗有效率，其治疗原理主要为：气管插管-注入肺表面活性物质-拔管在患者治疗期间实施经鼻持续气道正压通气治疗（NCPAP）方式，但是此治疗措施在临床实践过程中实施正压通气、气管插管等操作时容易导致气道损伤，而且在应用此技术治疗时还可能对患者未成熟的肺组织造成不同程度的损伤，甚至很多患儿在实施INSURE技术失败后才选择机械通气进行再次治疗，这种治疗流程针对患儿支气管肺发育不良的风险性会产生增强作用，会增加神经发育不良结局的风险[1]。目前在临床实践期间很多新生儿重症监护室（NICU）开始通过不断深入探究，分析对患儿机体相对温和的管理模式，相关临床研究结果显示，在新生儿治疗期间应用经胃管微创注入肺表面活性物质（LISA）的技术能够有效降低患儿肺表面活性物质（PS），同时有利于减少患者治疗期间由常规给药方式产生的不良影响，而且相关资料表示此治疗操作技术方式具有一定的可行性，但是多项针对患儿能否在该操作中取得理想的治疗效果研究存在着不同程度的争议[2-3]。近年来，我国针对早产儿呼吸窘迫治疗期间应用LISA技术的效果评价等相关研究还相对较少。本研究以40例存在RDS的早产儿进行随机对照研究，探讨治疗期间LISA技术的应用价值，分析其安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月～2018年5月湖北省妇幼保健院医院（以下简称“我院”）收治的胎龄为26～34周的RDS早产儿40例，纳入标准：①在生产后的12 h内未进行气管插管操作的早产儿，胎龄为26～34周;②本研究中所收治的早产儿在试验开展前均进行NCPAP，将持续气道正压（CPAP）压力范围设定为≥6 cm H2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），设置吸入氧浓度（FiO2）≥40%。排除标准：①存在先天性肺炎者;②存在先天性的肺部发育不良、呼吸道畸形、气管食管瘘以及膈疝和脐膨出等疾病类型者，同时包括腹裂以及危及生命的其他先天畸形疾病者。本研究经我院医学伦理委员会批准，患儿家属知情并同意。选用随机数字表法将患儿分为LISA组和INSURE组，每组各20例。两组性别、胎龄、出生体重、产前激素使用及生后首次使用PS时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

两组患者用药指征：当CPAP≥6cm H2O，同时FiO2≥40%时，保证患者脉搏血氧饱和度（SpO2）<88%或动脉血气分析（PO2）<50 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。PS为意大利凯西制药公司生产的固尔苏（poractant alfa injection;产品批号：1092561;厂家：Chiesi Farmaceutici S.p.A.;药物规格：1.5 mL∶0.12 g），其用药剂量按照每200 mg/Kg进行给药。治疗期间选择临床经验、插管技术比较丰富的主治医生进行相关操作。当患儿心率<100次/min、SpO2<85%时停止相关操作。INSURE组患儿气管插管后，导管内一次性注入PS，然后实施人工正压通气，时间控制在3 min，患儿拔管后应用NCPAP进行辅助通气治疗。LISA组患儿治疗期间，要保证持续NCPAP治疗。抽取PS时使用5 mL注射器进行相关操作，同时需要额外预留空气2 mL。放置胃管时需要选择规格为5F胃管，治疗期间选用的相关仪器均为上海祥盛医疗器械厂生产。使用距前端的一定长度进行预期插入深度的标记（插入深度标准：体重<1.0 kg，插入1.5 cm;1.0～1.5 kg，插入2 cm;<1.5～2.5 kg，插入2.5 cm），在胃管插入至预期深度以后，直视喉镜下夹持胃管，然后胶布固定，连接注射器后，缓慢注入PS，将注射频率控制在每次1 min内。药物注射完毕后拔出胃管，患者继续实施NCPAP通气。两组治疗期间，应用的PS相关指征与前述标准具有一定的相似性。LISA、INSURE治疗失败者进行机械通气，其相关指征为：①FiO2≥60%但是不能维持SpO2≥88%;②进行严重代谢性酸中毒的纠正，pH<7.2或PCO2>65 mmHg为呼吸性酸中毒;③患儿反复呼吸暂停，24 h内发作>6次或>2次，经复苏囊正压通气治疗。

1.3 观察指标

统计评价患儿一次性操作成功、用药期间SpO2下降（<85%）以及心动过缓（<100次/min）、再次使用PS率和呼吸暂停、72 h内机械通气率。并发症及转归：①死亡;②气漏（PNX）：间质性肺气肿、纵隔积气、气胸、心包积气等;③支气管肺发育不良（BPD）;④存在坏死性小肠结肠炎（NEC）;⑤存在视网膜病（ROP）;⑥存在颅内出血症状（ICH）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组一般观察指标比较

LISA组SpO2下降、心动过缓、呼吸暂停患儿人数少于INSURE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患儿并发症及转归比较

LISA组患儿生后72 h内机械通气人数明显少于INSURE组，氧浓度下降人数多于INSURE组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组均无死亡病例，其他相关指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

近年来，由于INSURE策略中气管插管的方式以及单纯给药的操作形式受到了不同程度的质疑，在这种背景下欧洲NRDS防治指南提出，在无创通气策略中最佳用药方式还需不断地进行深入探索，从而有效降低NRDS治疗期间的损伤，避免气道损伤、肺部发育等不良反应的发生[4-5]。

LISA技术是目前最热门的技术，其应用价值主要为患儿自主呼吸状态下使用细管进行PS的注入，进一步达到降低机械通气需要、减少插管损伤的效果。给药方法包括细导管、雾化吸入、喉罩气道和咽部给药等。近10年来LISA技术在欧洲的许多NICU中逐渐开展，并取得了显著成效。Kribs等[6]首次通过细的、可弯曲的气管内导管给予42名新生儿表面活性剂，发现相比过去35%的死亡率，这种方法的死亡率降低至12%。进一步的随机对照研究显示，使用细柔性导管（直径2.5～5 F）可以减少机械通气使用概率[7]。Dargaville等[8]对胎龄25～28周和29～34周新生儿尝试了一种用16英寸半钢性血管导管改进方法，同样也减少了生后72 h对机械通气的需求。以上研究显示LISA技术治疗新生儿RDS是可行的。然而，LISA技术与INSURE技术比较，其有效性和安全性是否更有优势，目前的研究结果存在争议。

早期研究发现LISA技术与INSURE技术效果相当。相反，Krajewski等[9]对26例经细导管接受PS治疗的早产儿进行队列研究发现，在减少机械通气需求、降低BPD发生率方面，LISA明显优于INSUR。然而，LISA通过细导管可以显著减少最初72 h内的机械通气需求、机械通气的持续时间、供氧量和NCPAP需要（P < 0.05），且总死亡率差异无统计学意义（P > 0.05）。LISA观察到BPD发病率有下降的趋势，但因为样本量不足未能达到统计学差异，有待进一步研究。虽然总死亡率没有差别，且与INSURE技术比较，并发症的风险没有显著差异，但LISA通过细导管给药似乎更安全。害怕使用细导管失败的情况也有所增加，然而LISA通过细导管与初次尝试的成功率有关[10]。LISA技术本身并非没有缺点。尽管它被认为是微创的且不需要插管，但这一过程仍然需要使用喉镜来显示声带，相对清醒新生儿的声带，这可能是困难和有创的，尤其是未受过训练的人。掌握这些技能够成功地使用表面活性剂，并且保持新生儿舒适和避免使用镇静剂和镇痛药仍然是一个重大的临床挑战[11]。

目前，避免插管是早产儿呼吸管理的主要目标之一，尤其是在生命的最初几个小时，由于机械通气导致肺损伤和BPD[12]。此外，在RDS患者中，与晚期使用表面活性物质比较，早期使用表面活性物质可以明显改善呼吸功能的结局[13]。在有自主呼吸的患者中使用表面活性物质的决定是困难的，并且偶尔会被延迟以避免气管内导管插管和侵入性通气。即使采用INSURE技术，短时间持续正压通气是必需的，有时不能快速拔管[14-15]。在一项研究中[16]，对照组73%的新生儿在表面活性剂治疗后1 h仍然暴露于间歇性指令通气中，延长通气时间的可能原因是使用引起呼吸功能障碍的镇痛剂并且使用表面活性剂后需要高通气。INSURE失败的主要原因之一是呼吸暂停或呼吸驱动力不足，在许多情况下需要使用镇静剂[17]。事实上，没有足够的安全证据来推荐插管过程中使用早产儿的药物和剂量，特别是在重新插管时必须保持呼吸驱动力[18]。有试验显示，在接受镇静治疗的婴儿中，非侵入性表面活性物质失败的风险很高（60%∶22%）[11]。在本研究中，根据主治医师的建议，两组均允许使用药理学镇痛药。然而，对于LISA治疗组，运用了特殊的非药物措施减少对镇静剂的需求。主要关注的是需要保持呼吸动力，选用蔗糖或母乳的积极影响和由高年资的新生儿医生实施这项技术，也是造成LISA组缺乏使用镇静剂的原因。相信喉镜容易操作且时间短，因此，使用镇痛剂或镇静药是没有必要的，这样既保证了呼吸动力，又避免了早产儿使用镇静剂后血压下降和脑灌注损害。本研究也发现，LISA组患儿的SpO2下降、心動过缓、呼吸暂停的现象与INSURE组比较明显较低，差异有统计学意义（P < 0.05）。LISA组患儿在用药期间并发症发生人数明显少于INSURE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。也就是说，LISA技术在临床应用期间不需使用镇静药、阿托品，在CPAP下能够持续给药，与正压通气比较，自主呼吸下给药方式更有利于PS在肺内均匀分布，对改善肺顺应性具有积极影响。与此同时，LISA法在实践期间具有一定的安全性、有效性，对提高给药效果和临床治疗效果具有积极影响，能够有效减少由INSURE技术引发的相关并发症的发生。通过LISA给予表面活性剂的好处是避免在表面活性剂给药时使用不必要的间歇正压通气，而这可触发肺部炎性反应以及系统性循环[19]。Kribs等[6]的随机对照试验发现LISA对无并发症的生存有积极影响。LISA技术允许早期使用表面活性剂，而不必担心不必要的间歇正压通气暴露，并且LISA期间的自发呼吸可以更好地分散注意力。

综上所述，在本研究中结果显示，在RDS治疗期间应用LISA技术是安全可行的，与INSURE技术比较具有一定的治疗优势。但是由于本研究样本量较少，为了确保结论具有临床意义，还需要选用多种样本进行多次的深入研究，进一步验证研究结果。

[参考文献]

[1]  Hiles M，Culpan AM，Watts C，et al. Neonatal respiratory distress syndrome：Chest X-ray or lung ultrasound？ A systematic review [J]. Ultrasound，2017，25（2）：80-91.

[2]  Crowther CA，Ashwood P，Mcphee AJ，et al. Vaginal progesterone pessaries for pregnant women with a previous preterm birth to prevent neonatal respiratory distress syndrome （the PROGRESS Study）：A multicentre，randomised，placebo-controlled trial [J]. PLoS Medicine，2017， 14（9）：e1002390.

[3]  Canals Candela FJ，Vizcaíno DC，Ferrández Berenguer MJ，et al. Surfactant replacement therapy with a minimally invasive technique：Experience in a tertiary hospital.[J]. Anales De Pediatria，2016，84（2）：79-84.

[4]  Sweet DG. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome-2016 update [J]. Neonatology，2017，111（2）：107-125.

[5]  Büke B，Destegül E，Akkaya H，et al. Prediction of neonatal respiratory distress syndrome via pulmonary artery Doppler examination [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2017，18（6）：1-6.

[6]  Kribs A，Roll C，G？pel W，et al. Nonintubated Surfactant Application vs Conventional Therapy in Extremely Preterm Infants：A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Pediatrics，2015，169（8）：723-730.

[7]  Varvoutis M，Megan M，Shepherd A，et al. Does Delivery Method Affect Neonatal Outcomes in Diabetic Women？ [J]. Obstet Gynecol，2017，129（12）：131-316.

[8]  Dargaville PA，Aiyappan A，Paoli AGD，et al. Minimally-invasive surfactant therapy in preterm infants on continuous positive airway pressure [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2013，98（2）：F122-F126.

[9]  Krajewski P，Chudzik A，Strza？覥ko-G？覥oskowska B，et al. Surfactant administration without intubation in preterm infants with respiratory distress syndrome - our experiences [J]. J Matern Fetal Med，2015，28（10）：1161-1164.

[10]  Bao Y，Zhang G，Wu M，et al. A pilot study of less invasive surfactant administration in very preterm infants in a Chinese tertiary center [J]. Bmc Pediatrics，2015，15（1）：21.

[11]  More K，Sakhuja P，Shah PS. Minimally invasive surfactant administration in preterm infants：a meta-narrative review [J]. JAMA Pediatrics，2014，168（10）：901-908.

[12]  Carvalho CG，Silveira RC，Procianoy RS. Ventilator-induced lung injury in preterm infants [J]. Rev Bras Ter Intensiva，2013，25（4）：319-326.

[13]  Polin RA，Carlo WA，Fetusnewborn CO，et al. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress [J]. Pediatrics，2014，133（1）：156-163.

[14]  Laine JE，Bailey KA，Olshan AF，et al. Neonatal Metabolomic Profiles Related to Prenatal Arsenic Exposure [J]. Environ Sci Technol，2017，51（1）：625.