粉体处理方式对非诺贝特胶囊溶出度的影响

刘登(山东理工职业学院化工学院，山东 济宁 272067)

0 引言

非诺贝特是氯贝特类降血脂药物，其中市售胶囊制剂力平之®为每日服用一粒，与餐同服，非诺贝特在血浆中没有原型存在，吸收进入人体后，在肝脏迅速被酯酶水解为活性代谢产物非诺贝特酸，通常服药后5 小时可达最大血浆浓度，非诺贝特酸在血液中消除半衰期约为20 小时[1]。非诺贝特原料在水中几乎不溶解，logP 值为5.24[2]，在消化道内吸收的限速步骤为溶出步骤。本文的优势在于采用常规的易于商业化生产的工艺制备成品并与市售制剂的溶出曲线相似。

1 仪器与试药

Y50 型气流粉碎机(上海赛山粉体机械制造有限公司)，搅拌珠磨机(天创粉末)，喷雾干燥机(上海顺仪科技)，LBL-1型流化床制粒包衣机(重庆市科旭制药机械设备制造有限公司),78X-2 型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)，ZRS-4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；752C 型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)；粒度检测仪(malvern mastersizer 2000)。

非诺贝特(江苏恩华制药有限公司)，微晶纤维素(安徽山河)，预胶化淀粉(卡乐康)交联聚维酮(BASF)，十二烷基硫酸钠(BASF)，硬脂酸镁(安徽山河)力平之®(RECDIPHARM FONTAINE 批号 24813)。

2 方法

2.1 处方 规格：200mg

成分 单粒重量组成(mg) 百分组成(%)非诺贝特 200 57.3十二烷基硫酸钠 7 2.0微晶纤维素 100 28.7预胶化淀粉 30 8.6水30 /交联聚维酮 7 2.0硬脂酸镁 5 1.4

2.2 原辅料预处理

a：原料经过气流粉碎；b：原料与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素和预胶化淀粉混合后经过气流粉碎；c：原料与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素和预胶化淀粉经过搅拌珠磨后喷雾干燥。搅拌珠磨参数为采用0.1mm 的氧化锆球，将原辅料混合物加水制成5%(w/w)的混悬液体，500 转每分研磨90min，后进行喷雾干燥。

2.3 胶囊制备

A：将预处理后的物料a 与辅料进行混合，并用水为粘合剂，进行流化床顶喷制粒。

B:将预处理后的物料b 直接用水为粘合剂，进行流化床顶喷制粒。

C：将预处理后的物料c 直接用水为粘合剂，进行流化床顶喷制粒。

流化床制粒参数为加浆速度2.2g/min,风量150～200，雾化压力10～15psi，进风温度60～90℃，出风温度20～25℃。颗粒过24 目筛后，外加交联聚维酮和硬脂酸镁总混，灌装胶囊。

3 结果、溶出曲线

3.1 对预处理后的物料进行粒度分析[3]，结果如表1。

表1 预处理物料的粒度分布

3.2 溶出检测结果

溶出方法[4]采用FDA 提供的溶出方法，桨法75r/min，溶出介质为0.025mol/L 的十二烷基硫酸钠水溶液，1000ml，在10/20/30/40/60 min 时取样检测溶出度。根据溶出检测结果绘制溶出曲线，如图1 所示。对比胶囊B 与市售产品溶出曲线的相似因子[5]。

检测和计算结果如下：

表2 溶出检测结果

图1 溶出曲线

4 结语

溶出结果表明，采用原辅料共同混合后进行气流粉碎的处理方式与力平之的溶出最为相似，原辅料混合后在进行气流粉碎对非诺贝特溶出的促进作用明显高于仅对原料进行微粉化处理，原理可能为非诺贝特充分的分散到辅料中，避免因为粒径极小的原料再次聚集而减慢溶出。采用湿法研磨的工艺制备的胶囊溶出则明显快于力平之，推测服用同样剂量的此工艺胶囊生物利用度高于力平之，可以考虑降低单次服药的剂量，满足生物利用度的同时，可降低副作用和节省成本。