化药/原料药自动化系统实施与风险管控

2020-04-03时丕阳山东睿鹰制药集团有限公司山东菏泽274000

化工管理 2020年7期

时丕阳(山东睿鹰制药集团有限公司，山东菏泽 274000)

关键字：原料药；化学制药；自动化系统实施；风险管控；BATCH；MES；DCS/PLC；GAMP5；计算机系统验证

1 当前制药行业及行业自动化状况

医药行业是按国际标准划分的15 类国际化产业之一，被称为“永不衰落的朝阳产业”，同时全球人口老龄化所导致的药物需求量增加又提供了一片新的医药市场，在未来市场竞争中生存下去并且抢占更多市场，是所有制药企业都需严肃对待的现实问题。

从2010 年开始近几年医药行业自动化有了长足的进步，除国家大环境优化带来的影响之外，还有新版GMP 实施对于原有医药行业市场的洗牌作用，保留下来的企业均有相对较强的竞争实力，老旧车间相继淘汰，新车间新项目逐步增加。所上新车间新项目均有较高程度自动化，原有老旧车间也籍新版GMP 的实施进行了自动化改造。

鉴于老旧车间改造具有一定的实施局限性，本文通过对整体新项目的实施和风险管控过程进行总体论述，对旧项目改造亦有借鉴意义。

2 自动化系统实施理论层指南

2.1 GAMP5的顶层指南作用

不仅是有明确GMP 要求的纯化、成盐、酯化、无菌处理车间，还包括没有明确有GMP 监管的制药车间上游的发酵、合成车间，GAMP5 都可以作为十分重要的工具用于整个自动化的生命周期管理中。

GAMP 是《Good Automation Manufactory Practice》的英文缩写，由国际药物工程协会(ISPE)组织专家编写，是医药自动化、信息化建设重要的合规性指南。该指南目的在于确保计算机化系统能满足2 个符合和3 个最终目标的要求，即：符合GxP 法规(合规性)、符合预定用途；保证患者安全、保证产品质量保证数据完整。

2008 年2 月，出版了重大更新后的第五版，名称改为《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems 》，简称GAMP5。更新把以自动化系统为重点扩大到整个计算机化系统，并强调基于质量风险管理和可增减生命周期的计算机化系统验证方法的灵活性和效率，更新同时强调发挥供应商在系统整个生命周期过程中的作用以及确保计算机系统合规性的有效性和持续性

虽然GAMP 提供了一些方法上的参考和模板，但是面对各种类型的计算机化系统，仍需认真研究被验证对象及其应用过程，并根据不同的系统特点和要求建立科学、合理、可操作的验证模式。

2.2 常用的计算机化系统验证架构和文件系统

图1 为一个相对复杂的V 模型，基本完整表达了大中型系统、中高等复杂度的系统所需的系统文件结构。

V 模型规定总的验证性原则、方法和具体活动，对整个系统生命周期都采取了适当的操作控制措施。作为项目管理的自控管理人员和工艺管理人员必须对该模型有清晰深刻的认识，只有足够的理解才能制定出合理的计划和规范，进而保证成功的实施。

图1 V模型

另有一些附属文件在模型中未列出，如I/O 清单、部件清单、仪表阀门清单、报警清单、工艺数据清单、系统结构图、电路图、控制柜箱图纸、电缆清单、文件清单、操作手册等等，都属于系统文件的附属文件，会在多个V 模型文件中进行引用。上述文件和模型中的文件共同构成了文件系统，文件系统的逐步实施的同时也是项目过程管理举措逐步落实的过程。

3 自动化系统实施涉及技术大项管控

3.1 ERP/MES/BATCH/DCS(PLC)关系梳理

作为自动化管控/工艺管控人员必须对标题涉及系统的实施范围有清醒的认识，明确自我角色认知，附简图以方便理解。

虽然标题和附图都针对的ERP，但是实际上还存在一些其他与ERP 或者MES 并行的许多系统需要和MES 系统对接，如：LIMS、WMS、QMS、APS 等。

系统实施过程中，不同模块单元管控的总体原则为：专业层内交由对口主管部门负责，跨系统通讯以高层级要求为主导，也就是：电气自控人员和工艺管理人员只需要负责到MES层，对于ERP 层不得作具体实施管理；同样IT 人员不需要继管理下沉到MES 层，更不用说下面的BATCH 和DCS 了，但是IT人员应当在QA 介入下对系统之间的数据对接作管控。

对于MES 和BATCH 实施过程，从应用部门上MES 的使用和管理属于生产管理部门，但是MES 和BATCH/DCS 之间的数据管理互动太多，该过程必须借助于电气自控人员共同实施，正如工艺管理/生产管理人员在BATCH/DCS 的实施中也很重要一样。

3.2 MES/BATCH/DCS(PLC)数据交互管控

该模型描述重点在于MES 和BATCH/DCS 之间的数据交互和管控，图2 比较简单，但是实际过程和数据量很大，图3 为BATCH 用到的S88 模型，该模型理念不仅用于单元级(UNIT)与PHASE 编程过程，对于自定义独立运行程序块编写也有借鉴意义。

图2 数据交互和管控示意图

图3 S88模型

该架构对生产、编程带来的实际意义比其对S88 的符合性更为重要。作为制药/化工自控管理人员必须理解该架构在系统应用的重要性。

4 自动化系统实施涉及小项与风险管控

4.1 供应商管控

对于超大项目，应尽可能的避免一家供应商完全总包的形式，以防后期项目扩展被动以及过程中的可变更性局限；但是分包也应当注意不要出现工程面切割不合理的情况，不合理的切割将可能导致项目实施过程中的推诿扯皮以及后期项目融合困难；合理的切割带来良性竞争和最优投资，不合理的切割将出现一个割裂的系统并由于对比的存在，必将出现“劣质”供应商。

合同中商务和技术条款必须在适当的条款作开口管理，作为大型工程，变更必不可少，甚至会有较大变更；完全的闭口合同将会对后期实施以及决算造成困难，合理的开口对于最终落地、工程结算、审计有极大的益处。该开口的设计对项目管理人员的技术水平和商务智慧都是考验。

对于大系统建设，由于涉及供应商较多，必须明确主次关系，并发挥好技术主管的统筹能力，一般情况下采用上层软件对下层软件提要求的方式进行，如：MES 对BATCH 提交互要求，BATCH 对DCS/PLC 提技术要求，自控总包对分体成套设备提自控要求，自控总包对安装公司提自控要求等等，作为甲方人员必须要有较好的技术基础，借助设计院技术力量进而利用好各级供应商，以此保证项目顺利实施。

4.2 人员体系建设

项目准备阶段和实施前期对于人员的要求主要集中在自控技术人员、工艺技术人员两部分，要求相应人员有较高的技术基础和新技术的吸收能力。MES/BATCH 的实施对自控技术人员和工艺技术人员都提出了新的挑战；而MES 和BATCH 的数据交互既要保证契合度也要保证灵活性，在这个问题的斟酌上需要自控技术人员有较高的技术水平和工艺认知能力。

4.3 软件平台选择

在过程控制行业中，系统软件在整个工程中的占比很小，一般在15%以内(10%以下居多)，所以对于软件平台应当尽可能的选用行业优质的供应商，中小品牌在前期减少的投资相比于后来的隐形投资微乎其微，不可贪图前期的价格优势选择非主流系统。大品牌系统除了稳定、人力资源易于获取、价格透明以外，一般都有完整的上下游软件系统，宜于搭建完整性好、契合度高的软件体系，不建议MES 系统和BATCH 系统采用两个平台建设，也不建议单体成套设备出现两个以上自控品牌与系列。