血清GDF-15水平与慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉压力的相关性

张娟 杨和银 胡育英 王怀振

[摘要] 目的 探討血清生长分化因子-15（GDF-15）水平与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺动脉压力的相关性。方法 选取2016年1月～2019年1月新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院（以下简称“我院”）收治的112例COPD患者作为研究组。根据有无肺动脉高压，分为无肺动脉高压组（36例）和合并肺动脉高压组（76例）。合并肺动脉高压组患者根据肺动脉收缩压（sPAP）分为轻度组（24例）、中度组（31例）、重度组（21例）。并选取同期我院60名健康体检者作为对照组。检测血清GDF-15和脑钠肽（BNP）水平，分析患者血清GDF-15水平与sPAP、BNP的相关性。 结果 无肺动脉高压组及合并肺动脉高压组血清GDF-15、BNP水平均显著高于对照组，且合并肺动脉高压组显著高于无肺动脉高压组（P < 0.05）。中度组和重度组血清sPAP、GDF-15及BNP水平均显著高于轻度组，且重度组高于中度组（P < 0.05）。COPD患者血清GDF-15水平与sPAP、BNP均呈正相关（r = 0.507、0.350，P = 0.001、0.029）。 结论 GDF-15在COPD合并肺动脉高压患者的血清中明显升高，且与患者sPAP、BNP呈正相关。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病;生长分化因子-15;肺动脉高压

[中图分类号] R56          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（b）-0113-04

Correlation between serum level of GDF-15 and pulmonary artery pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZHANG Juan1   YANG Heyin2   HU Yuying2   WANG Huaizhen1

1.Department of Respiratory Medicine， the First People′s Hospital of Kashgar， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar   844000， China; 2.Department of Cardiology， the First People′s Hospital of Kashgar， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar   844000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum level of growth differentiation factor-15 （GDF-15） and pulmonary artery pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods A total of 112 patients with COPD admitted to First People′s Hospital of Kashgar （“our hospital” for short） from January 2016 to January 2019 were selected as the study group. According to whether have hypertension or not， the patients were divided into non-pulmonary hypertension group （36 cases） and combined pulmonary hypertension group （76 cases）. The patients combined pulmonary hypertension were divided into mild group （24 cases）， moderate group （31 cases） and severe group （21 cases） according to pulmonary systolic pressure （sPAP）. A total of 60 healthy people from our hospital during the same period were selected as the control group. The serum levels of GDF-15 and brain natriuretic peptide （BNP） were detected， while the correlation between serum levels GDF-15 and sPAP and BNP were analyzed. Results Serum GDF-15 and BNP levels in the non-pulmonary hypertension group and the combined pulmonary hypertension group were significantly higher than those in the control group， and the combined pulmonary hypertension group was significantly higher than the non-pulmonary hypertension group （P < 0.05）. The levels of serum sPAP， GDF-15 and BNP in the moderate and severe groups were significantly higher than those in the mild group， and the severe group was higher than the moderate group （P < 0.05）. The serum GDF-15 levels were positively correlated with sPAP and BNP in COPD patients （r = 0.507， 0.350， P = 0.001， 0.029）. Conclusion GDF-15 is significantly increased in the serum of COPD patients combined pulmonary hypertension， and it is positively correlated with sPAP and BNP.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Growth differentiation factor-15; Pulmonary hypertension

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续性存在的呼吸系统症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的常见的呼吸道疾病[1]。随着经济的发展和人们生活方式的改变，COPD已成为严重威胁我国人民群众生命健康的重大慢性病。最新调查显示[2]，我国COPD总患病率为8.6%，40岁以上人群中患病率高达13.7%。随着COPD病情的不断进展，30%～70%的患者可出现肺动脉高压。肺动脉高压的特征为肺动脉阻力进行性增加，是COPD发展至肺源性心脏病关键病理环节[3]。右心导管检查是肺动脉高压测定的最准确方法，但因有创性，且容易引起并发症，不易被患者接受[4]。生长分化因子-15（GDF-15）是由巨噬细胞、脂肪细胞等产生的转化生长因子-β家族的成员之一[5]。研究显示[6]，GDF-15在COPD患者中表达明显升高，且与患者病情有一定相关性。贝雪艳等[7]研究发现，血清GDF-15与左心疾病相关性肺动脉高压患者的肺动脉压呈正相关。本研究通过检测COPD患者血清GDF-15水平表达情况，分析GDF-15与COPD合并肺动脉高压的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2019年1月新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院（以下简称“我院”）收治的112例COPD患者作为研究组。纳入标准：①所有患者均符合《2011版稳定期慢性阻塞性肺疾病诊治指南更新解读》[8]诊断标准;②参照《规范肺动脉高压的诊断与病因筛查》[9]诊断肺动脉高压：患者经超声心动图检查，肺动脉收缩压（sPAP）≥40 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）认为患者合并肺动脉高压;③sPAP<100 mmHg;④年龄≥60岁。排除标准：①合并心、肝、肾等严重功能障碍;②合并恶性肿瘤或全身系统性疾病;③合并肺动脉闭锁、肺动脉口狭窄或右室流出道梗阻;④入组前1个月内使用相关药物进行肺动脉高压治疗;⑤意识不清楚或存在精神障碍，不能配合研究。研究组中男73例，女39例;年龄60～77岁，平均（67.26±4.67）岁;COPD病程5～19年，平均（11.48±3.67）年;体重指数（BMI）为（23.14±1.35）kg/m2。根据有无肺动脉高压将COPD患者分为无肺动脉高压组（36例）和合并肺动脉高压组（76例）。根据sPAP将合并肺动脉高压组患者分为轻度（40 mmHg ≤sPAP<60 mmHg）、中度（60 mmHg≤sPAP<80 mmHg）、重度（sPAP≥80 mmHg）[9]3个亚组，其中轻度组24例，中度组31例，重度组21例。另征集我院自愿参加本研究的同期体检者60名作为对照组，其中男37名，女23名;年龄60～75岁，平均（66.89±4.53）岁;BMI（23.06±1.41）kg/m2。两组人群性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员批准，患者及家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 超声心动图检查  研究组入组时由专门的超声科医师行超声心动图检查。患者处于静息状态时，测定收缩期右心房、右心室压差，即跨瓣压（ΔV）。根据右心室大小计算sPAP：右心室增大的，sPAP=ΔV+10 mmHg;右心室大小正常时，sPAP=ΔV+5 mmHg。

1.2.2 GDF-15、脑钠肽（BNP）水平检测  所有入组对象抽取空腹静脉血4 mL，2800 r/min离心8 min分离血清，离心半径13.5 cm。采用酶联免疫吸附法检测血清GDF-15、BNP水平。试剂盒购自唐免实业有限公司（批号：20151106、20160107）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0对所得数据进行统计分析。计量资料以均值±标准差（x±s）表示，采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。指标相关性采用Pearson分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 COPD合并肺动脉高压患者的血清GDF-15、BNP水平变化

无肺动脉高压组及合并肺动脉高压组血清GDF-15、BNP水平均显著高于对照组，且合并肺动脉高压组显著高于无肺动脉高压组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 合并不同程度肺动脉高压患者的血清sPAP、GDF-15及BNP比较

中度组和重度组血清sPAP、GDF-15及BNP水平均显著高于轻度组，且重度组高于中度组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 COPD患者GDF-15水平与sPAP、BNP相关性分析

COPD患者血清GDF-15水平与sPAP、BNP均呈正相关（r = 0.507、0.350，P = 0.001、0.029）。见图1。

3 讨论

COPD患者随病情进展出现肺血管床减少、肺动脉收缩、血管重塑等病理生理变化，进而肺动脉高压出现，引发肺源性心脏病，严重者可导致右心衰竭[10-11]。右心衰竭由于病因复杂、诊断和治疗困难，而成为各种类型肺动脉高压具有高致死率和致残率的重要因素[12]。肺动脉高压患者肺动脉压力的大小对预后有着重要影响，随着肺动脉压力升高，病死率也随之增加[13]。临床中肺动脉高压的筛查常采用超声心动图，但是当sPAP >100 mmHg时，超声心动图估测值会明显低于右心导管检查测得值[14-15]。

本研究结果显示，与对照组比较，无肺动脉高压以及合并肺动脉高压的COPD患者的血清GDF-15水平均较高（P < 0.05），提示GDF-15在COPD患者体内出现异常升高。GDF-15是一种前体蛋白，正常情况下仅在人体少量组织中表达，但各种应激状态如组织低氧、急性损伤、炎性反应等情况下，在受累组织器官中的表达可出现明显升高[16]。研究发现[17-18]，心肺组织细胞中的急性反应，如炎性反应、细胞应激等，可刺激局部巨噬细胞，从而激活核因子-κB（NF-κB）、MAPK等分子通路，上调GDF-15、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）等一系列抗炎生物因子的表达。GDF-15可能发挥调节脂质代谢、抗炎、反馈性抑制成纤维细胞和巨噬细胞活性等重要保护作用，COPD患者机体中明显的氧化应激、炎症、肺组织损伤等，GDF-15可能因一系列通路的激活而导致表达水平上调，是机体对抗肺血管重构和心室重塑的重要保护机制环路。李磊等[19]研究显示，GDF-15在稳定期和恶化期的COPD患者血浆中均有明显升高，且其水平与C-反应蛋白呈正相关，与本研究相符。与无肺动脉高压患者比较，GDF-15在合并肺动脉高压的COPD患者血清中的水平明显较高，且肺动脉高压严重程度增加时，水平也随之升高。进一步提示，GDF-15在COPD患者血清中的表达水平可能与肺动脉高压的严重程度存在一定的关系。许建新等[20]研究显示，GDF-15升高是急性肺血栓栓塞症患者继发慢性血栓栓塞性肺动脉高压的预测因素。Li等[21]研究显示，GDF-15在先天性心脏病继发肺动脉高压患儿血浆中表达明显升高，并认为GDF-15可作为先天性心脏病继发肺动脉高压的标志物。上述研究均提示，机体GDF-15水平与肺动脉高压存在一定联系。