李延教授运用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠的效果及对血清细胞因子的影响

王琪 李延 李勇 吴限

[摘要] 目的 探討李延教授运用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠的临床效果及对血清细胞因子的影响。 方法 选取2018年10月～2019年9月在李延名医工作室门诊就诊的60例顽固性失眠患者，采用随机数字表法将其分为对照组和治疗组，各30例。对照组给予艾司唑仑片治疗，治疗组在对照组的基础上给予化瘀祛痰汤治疗。10 d为1个疗程，共3个疗程。比较两组治疗前后中医证候评分及匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分，观察两组临床疗效及治疗前后血清细胞因子水平变化情况，并记录不良反应发生情况。 结果 两组治疗后中医证候总积分及PSQI总评分均明显低于治疗前（P < 0.05），且治疗组治疗后的中医证候总积分及PSQI总评分均明显低于对照组（P < 0.05）。治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后血清白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及IL-6水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且治疗组治疗后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明显低于对照组（P < 0.05）。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠患者可明显改善临床症状及睡眠质量，提高治疗效果，降低血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平，且安全性较好，具有推广应用价值。

[关键词] 化瘀祛痰汤;顽固性失眠;临床效果;睡眠质量;血清细胞因子

[中图分类号] R256.23          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0119-04

Effect of Huayu Qutan Decoction in the treatment of intractable insomnia by professor Li Yan and its influence on serum cytokines

WANG Qi1   LI Yan2   LI Yong3   WU Xian4▲

1.Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150040， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150040， China; 3.Department of Nephropathy， the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150001， China; 4.Department of Acupuncture， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150040， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Huayu Qutan Decoction in the treatment of intractable insomnia by professor Li Yan and its influence on serum cytokines. Methods From October 2018 to October 2019， 60 patients with intractable insomnia treated in Outpatient Department of LI Yan Famous Doctor Studio were selected and randomly divided into control group and treatment group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Estazolam Tablets， while the treatment group was treated with Huayu Qutan Decoction on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 courses （10 days as one course）. The scores of TCM syndromes and Pittsburgh sleep quality index （PSQI） before and after treatment were compared between the two groups. The clinical efficacy and changes of serum cytokine levels in the two groups were observed before and after treatment. The occurrence of adverse reactions was recorded. Results The total scores of TCM syndromes and PSQI in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the total scores of TCM syndromes and PSQI in the treatment group were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）. The clinical efficacy of treatment group was better than that of control group， the dfference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the serum levels of interleukin （IL）-1β， tumor necrosis factor α （TNF-α） and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the serum levels of IL-1β， TNF-α and IL-6 in the treatment group were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Huayu Qutan Decoction can significantly improve the clinical symptoms and sleep quality of patients， enhance the therapeutic effect， reduce the levels of serum IL-1β， TNF-α and IL-6， and it is safe and has the value of promotion and application.

[Key words] Huayu Qutan Decoction; Refractory insomnia; Clinical effect; Sleep quality; Serum cytokines

失眠是临床较常见的一种睡眠障碍，患者睡眠困难，严重者则彻夜难眠[1]。患者常出现焦虑烦躁等不良情绪，严重影响正常工作及生活，危害生命健康[2]。目前，临床常给予失眠患者苯二氮■类抗焦虑药治疗，其起效快、服用方便，但此类药物具有依赖性，且存在戒断反应及遗忘效应等，长期服用不利于健康，临床应用受限[3]。祖国医学将失眠归于“不寐”“不得眠”“不得卧”等范畴，既往临床医家多使用酸枣仁、柏子仁等养血安神中药治疗失眠，但其对顽固性失眠者疗效甚微[4]。在临床实践过程中，李延教授发现顽固性失眠多与痰浊、瘀血有关，“痰瘀内阻”是其主要病机，治疗时常给予患者化瘀祛痰汤。本研究探讨李延教授运用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠的效果，旨在为临床治疗提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月～2019年9月在李延名医工作室门诊就诊的60例顽固性失眠患者，采用随机数字表法将其分为对照组和治疗组，各30例。其中对照组男10例，女20例;平均年龄（48.67±10.34）岁;平均病程（2.14±0.35）年;每天平均总睡眠时间（217.54±30.69）min。治疗组男11例，女19例;平均年龄（49.12±10.35）岁;平均病程（2.09±0.37）年;每天平均总睡眠时间（213.42±30.47）min。两组患者基础资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究获得黑龙江中医药大学附属第一医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：均符合西医原发性失眠诊断标准[5]及中医失眠诊断标准[6]，且中医辨证为痰瘀内阻症;病程 ≥6個月;匹茨堡睡眠质量指数（PSQI）[7]总评分>7分;年龄18～70岁;患者能积极配合，且签署知情同意书。

排除标准：近半个月内使用镇静安神类药治疗;因身体疾病、心理疾病或外界环境干扰等因素所致失眠;伴有认知功能障碍或精神疾患;伴有造血系统严重疾病或心、肝、肺、肾等器官严重功能损害;伴有严重脑器质性疾病;酗酒、药物滥用或依赖者;妊娠期或哺乳期妇女;药物过敏。

1.3 方法

1.3.1 对照组  对照组给予艾司唑仑片（山东信谊制药有限公司，生产批号：20160204，规格：1 mg×20片）口服，2 mg/次，1次/d，每晚睡前服，10 d为1个疗程，共治疗3个疗程.

1.3.2 治疗组  治疗组在对照组的基础上给予化瘀祛痰汤治疗，方药组成：丹参20 g、川芎15 g、红花15 g、赤芍15 g、桃仁15 g、清半夏15 g、瓜蒌15 g、茯苓15 g、陈皮15 g、炙甘草10 g。中药均来源于我院，以上诸药水煎服，取汁300 mL，均分为2份，早晚分服，每日1剂。10 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分及PSQI评分  治疗前后测评中医证候评分及PSQI评分，其中中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制订;PSQI量表[7]各成分均按0～3分评分，总分为0～21分，分数越高，表明睡眠质量越差。

1.4.2 临床疗效  治疗后，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]将临床疗效分为痊愈、显效、有效与无效。痊愈：PSQI评分减分率≥75%，另睡眠时间恢复正常（大约8 h/d）或是夜间睡眠时间≥6 h，睡眠质量佳且醒后精神充沛;显效：PSQI评分减分率≥50%且 <75%，睡眠时间增加≥3 h，且睡眠深度增加;有效：PSQI评分减分率≥25%且<50%，失眠症状减轻，另睡眠时间较治疗前增加<3 h;无效：PSQI评分减分率<25%，失眠无改善甚或加重。

1.4.3 血清细胞因子水平变化情况  治疗前及治疗后清晨采集患者空腹外周静脉血4 mL，离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清白介素（IL）-1β、IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4.4 不良反应发生情况  观察治疗期间患者恶心呕吐、口干、头痛、嗜睡等发生情况，统计总不良反应发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件处理数据。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料用例数或百分比表示，采用χ2检验;等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医证候评分及PSQI评分比较

治疗前，两组中医证候评分及PSQI评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组中医证候总积分及PSQI总评分均明显低于治疗前（P < 0.05），且治疗组治疗后中医证候总积分及PSQI总评分均明显低于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组临床疗效比较

治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血清细胞因子水平变化情况比较

治疗前，两组各血清细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且治疗组治疗后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明显低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，治疗组出现2例口干、1例嗜睡、1例恶心呕吐、1例头痛，总不良反应发生率为16.67%（5/30）;对照组出现1例口干、1例嗜睡，总不良反应发生率为6.67%（2/30）。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P = 0.421）。

3 讨论

顽固性失眠属难治性生理心理疾病，病情易反复发作，可降低机体免疫力，严重影响患者身心健康[8-9]。艾司唑仑具有镇静催眠、抗焦虑作用，已广泛应用于失眠的临床治疗中，但单一用药对顽固性失眠效果有限，且长期使用存在成瘾性及反弹性[10-11]。因此，需积极探讨更加高效的治疗方案，以提高临床疗效。

本研究结果发现，治疗组治疗后的中医证候总积分及PSQI总评分均明显低于对照组及治疗前（P < 0.05），且治疗组临床疗效明显优于对照组（P < 0.05），提示应用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠可明显改善患者临床症状，提高睡眠质量及临床疗效。本研究中，化瘀祛痰汤中的丹参安神宁心、活血祛瘀，川芎、红花、赤芍、桃仁活血祛瘀，清半夏燥湿化痰、消痞散结，瓜蒌清热涤痰、宽胸散结，茯苓宁心安神、健脾和胃、渗湿利水，陈皮燥湿化痰、理气开胃、降逆止呕，炙甘草补脾和胃、益气复脉。以上诸药配伍，具有活血化瘀、健脾益气、燥湿化痰、宁心安神的功效。现代药理学研究表明[12-16]，丹参、川芎具有改善微循坏、抗血栓、镇静镇痛的作用，红花具有抗血栓、抑制血小板黏附及中枢抑制的作用，赤芍，桃仁具有抗凝、抗血栓、镇静镇痛的作用，清半夏、瓜蒌具有止咳祛痰的作用，茯苓具有镇静、增强机体免疫力的作用，陈皮、炙甘草具有祛痰平喘的作用。诸药合用，能发挥改善机体微循环、镇静、祛痰的功能。因此，在常规使用艾司唑仑治疗顽固性失眠的基础上，加用化瘀祛痰汤治疗，可进一步改善临床症状，有利于病情恢复和睡眠质量好转，从而提高疗效。

本研究结果还发现，治疗组治疗后的血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明显低于对照组及治疗前（P < 0.05），提示運用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠，可降低患者血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平。血清IL-1β、TNF-α及IL-6均具有调节睡眠的作用，其中低剂量IL-1β可诱导睡眠并可促进睡眠强度，低剂量TNF-α可增强慢波睡眠，而持续过高的IL-1β及TNF-α可抑制睡眠。另IL-6水平升高越明显，睡眠时间越少，且睡眠质量越差[17-19]。研究显示[20]，给予肝肾阴虚型顽固性失眠患者补肾安神汤联合艾司唑仑片治疗，能明显降低血清IL-6水平，改善睡眠质量。本研究在艾司唑仑片治疗的基础上对患者实施化瘀祛痰治疗，方中丹参、红花、清半夏、茯苓、陈皮等经现代药理学研究表明均具有调节机体炎症介质水平的作用，抗炎作用明显[21]，能减少血清IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，改善睡眠。

此外，本研究结果还发现，治疗组与对照组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），提示给予顽固性失眠患者化瘀祛痰汤治疗，并未明显增加用药不良反应。

综上，采用化瘀祛痰汤治疗顽固性失眠患者可明显缓解临床症状，改善睡眠质量，提高临床疗效，降低血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平，且用药不良反应未明显增加，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2019-10-15  本文编辑：张瑜杰）

[基金项目] 黑龙江省中医药科研项目（ZHY18-040）。

[作者简介] 王琪（1982.11-），女，硕士;研究方向：心脑血管疾病。