RALE评分系统在血液肿瘤并发急性呼吸窘迫综合征患儿中的应用

雷嘉颖，祝铃萍，戴振源，苏若男，麦友刚，陈壮桂，汤昔康*

1中山大学孙逸仙纪念医院儿科，广州 510120；2中山大学附属第三医院儿科，广州 510630

近年来，随着化疗、移植及免疫治疗等多种手段的快速发展，血液肿瘤患儿的生存率不断提高[1]，但随之而来的是因中性粒细胞减少或缺乏导致的感染不断增加，其中严重肺部感染所致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及呼吸衰竭成为血液肿瘤患儿的常见并发症及重要死亡原因[2]，严重威胁着患儿的生命安全[3-4]。一项大型多中心队列研究结果显示，成人恶性肿瘤患者合并ARDS的病死率高达64%[5]，而本课题组前期研究结果也显示，血液肿瘤儿童合并ARDS的病死率为65.7%[6]。目前，柏林标准作为ARDS的诊疗指南[7]，被广泛应用于成人ARDS的诊断及治疗。但柏林标准是为成人设计的，鉴于儿童在生理病理方面与成人的差异，以及儿童ARDS的高病死率，最近儿科急性肺损伤共识会议(PALICC)专门为儿童ARDS制定了新的诊疗指南[8]。众所周知，肺水肿及渗出是ARDS的主要病理生理学基础，柏林标准及PALICC指南中也将肺部水肿及渗出的影像学改变纳入了诊断标准。然而令人遗憾的是，这两个国际级指南中对影像学改变的表述都具有高度主观性，没有统一的量化标准，不利于临床诊断。Warren等[9]创建的RALE(radiographic assessment of lung edema)评分系统，将X线胸片中肺部病变的严重程度进行量化，已在成人患者中验证了其与ARDS的严重程度及临床转归密切相关。然而，该评分系统是否也适用于血液肿瘤患儿ARDS病情及预后的评估目前尚未见报道。本研究通过回顾性分析57例血液肿瘤并发ARDS患儿的临床资料，探讨RALE评分系统对血液肿瘤并发ARDS患儿病情及预后的评估能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月－2018年6月入住中山大学孙逸仙纪念医院儿科重症监护病房需机械通气的57例血液肿瘤并发ARDS患儿的临床资料。排除符合以下任何一项标准者：①机械通气时间少于3 d；②需要机械通气但不符合ARDS柏林标准；③临床数据不完整。本研究已通过中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准及定义 本研究中对ARDS的诊断按柏林标准执行，并根据氧合指数(PaO2/FiO2)对ARDS患儿的严重程度进行分级：轻度(200 mmHg

1.3 评估指标 对所有纳入研究的患儿，除采集基本信息外，在第1天计算儿童死亡风险Ⅲ(D1 PRISM Ⅲ)、第1天PaO2/FiO2(D1 P/F值)、第1天RALE评分(D1 RALE评分)，并计算第3天与第1天RALE评分差值(D3－D1 RALE评分差值)，同时统计28 d内的死亡情况，根据患儿是否死亡分为死亡组及存活组。所有患儿均根据呼吸情况给予无创辅助通气(NIV)或有创机械通气，NIV失败定义为需要改为有创机械通气，其标准是：①在NIV期间不能维持PaO2/FiO2在150 mmHg以上；②癫发作或精神状态恶化(格拉斯哥评分≤8分)；③不能耐受NIV或有不能处理的大量分泌物；④NIV期间出现血流动力学不稳定，经补液及多巴胺或多巴酚丁胺剂量>5 μg/(kg·min)处理后仍不能逆转；⑤出现呼吸缓慢或通气不足，pH值降至7.2以下。

1.4 RALE评分系统 在RALE评分系统中，X线胸片的肺部影像被分成4个象限。分别用2个指标(面积评分及密度评分)对每个象限进行评分，面积评分×密度评分为该象限的得分，最后将4个象限的得分相加即为X线胸片的总得分。其中面积评分为根据肺部混浊面积比例进行评分，分值为0～4分(0分，无；1分，<25%；2分，25%～50%；3分，50%～75%；4分，≥75%)。密度评分为根据肺泡混浊度进行评分，分值为1～3分(1分，朦胧；2分，中等；3分，致密)[9]。评分越高代表肺部病变越重。本研究由两名医师分别对每一张胸片进行独立评分，取其平均值作为该胸片的RALE评分结果。

1.5 指标分析 比较分析两组患儿的临床资料，通过单因素及多因素COX回归模型，筛选出影响28 d病死率的独立危险因素。计算并比较不同危险分级ARDS患儿第1天RALE评分，并将此评分与经典指标氧合指数P/F值进行相关性分析，同时绘制Kaplan-Meier曲线行生存分析，进一步评价RALE评分的预测效能。

1.6 统计学处理 使用软件SPSS 22.0进行统计分析。定量资料以M(P25，P75)表示，组间差异比较采用Wilcoxon秩和检验。定性资料用例(%)表示，组间差异比较采用χ2检验、连续校正的χ2检验或Fisher精确概率法。采用Cox回归分析28 d内死亡的影响因素，Person相关法分析RALE评分与D1 P/F值的相关性。采用Graphpad Prism绘制Kaplan-Meier生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 本组57例血液肿瘤患儿的原发疾病中急性白血病37例，占64.9%，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)28例，急性髓系白血病(AML)9例；其他原发疾病包括异基因骨髓或造血干细胞移植5例，淋巴瘤8例，再生障碍性贫血4例，神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合征、朗格汉斯细胞组织细胞增生症各1例。

根据柏林标准对ARDS患儿P/F值的分度标准，本组中轻度ARDS患儿19例(33.3%)，中度26例(45.6%)，重度12例(21.1%)。所有患儿中接受有创机械通气者共51例(86.4%)。28 d内死亡23例(40.4%)，其中轻度ARDS患儿4例，中度9例，重度10例。

2.2 28 d存活组与死亡组患儿的临床特征比较将28 d内死亡的23例分入死亡组，余34例分入存活组。死亡组的D1 P/F值低于存活组，而D1 PRISMⅢ、D1 RALE评分及D3－D1 RALE评分差值均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.3 影响28 d内死亡的相关因素Cox回归分析 将D1 P/F值、D1 PRISM Ⅲ、D1 RALE评分及D3－D1 RALE评分差值根据约登指数转为分级变量，连同是否合并心力衰竭进行Cox单因素及多因素回归分析。单因素分析结果显示，D1 P/F值、D1 PRISMⅢ、D1 RALE评分及D3－D1 RALE评分差值均为28 d内死亡的影响因素；多因素分析结果示，D3－D1 RALE评分差值大是28 d内死亡的独立危险因素(P<0.05，表2)。

表1 28 d存活组与死亡组血液肿瘤并发ARDS患儿的临床特征比较Tab.1 Clinical characteristics of the survival group and non-survival group at D28

表2 血液肿瘤并发ARDS患儿28 d内死亡的Cox单因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox proportional hazards analysis of 28 d mortality

2.4 D1 RALE评分与D1 P/F值的相关分析 根据D1 P/F值将ARDS分为轻、中、重度，患儿D1 RALE评分在三个程度的中位数分别为15(12，22)、27(25，36)及38(32，41)，D1 RALE评分随ARDS的严重程度升高而升高(图1)。相关性分析结果显示，D1 RALE评分与D1 P/F值呈线性负相关(r=-0.831，P<0.001，图2)。

2.5 RALE评分与患儿28 d生存情况的关系分析为评估RALE评分对ARDS患儿预后的评估能力，分别绘制D1 RALE评分和D3－D1 RALE评分差值的Kaplan-Meier生存曲线，可见D1 RALE评分≤23分和D3－D1 RALE评分差值≤-3分的患儿28 d存活率较高(P<0.05，图3A、B)。

3 讨 论

随着医疗技术的进步，血液肿瘤患儿的预后逐年改善，但仍有部分患儿因严重感染而死亡，其中肺部感染多见，易导致ARDS及呼吸衰竭。本研究中57例血液肿瘤合并ARDS患儿的28 d病死率达40.4%(23/57)，且ARDS越严重，其病死率越高。高病死率促使全球医疗工作者先后制定了柏林标准及儿童ARDS指南，旨在提高该病的治疗效果。作为经典评价指标，P/F值在临床使用广泛，本研究也发现，P/F值越低，则ARDS越严重，患儿病死率越高。但对于血液肿瘤患儿，因常合并凝血紊乱、血小板低下及儿童血管细小等问题，反复抽取动脉血获取P/F值难度大，因而有必要寻找无创、可靠的指标指导儿童ARDS的诊治。

图1 血液肿瘤并发不同严重程度ARDS患儿的D1 RALE评分比较Fig.1 D1 RALE scores of patients with different severity of ARDS

图2 血液肿瘤并发ARDS患儿D1 RALE评分与D1 P/F值的相关分析Fig.2 Correlation analysis of D1 RALE score and D1 P/F value

图3 血液肿瘤并发ARDS患儿不同D1 RALE评分及D3－D1 RALE评分差值的生存曲线Fig.3 Kaplan-Meier survival curves for D1 RALE score and D3-D1 RALE score

影像学检查在肺部疾病的诊断以及追踪随访中具有极其重要的意义[12]，目前在临床广泛应用的主要是X线胸片和胸部CT。因ARDS患者不便于搬动、转运，临床上胸片的应用比胸部CT更广泛，然而，目前国际上关于ARDS的诊断指南中，对X线胸片表现的描述主观性强且缺乏统一标准，导致该重要的影像学指标在ARDS诊治中无法充分发挥作用。鉴于此，Warren等[9]建立了一套针对肺水肿的X线胸片评分系统，即RALE评分系统，将X线胸片所示肺水肿的病变程度进行量化，用于协助成人ARDS的判断。此外，他们的研究还发现，RALE评分系统对ARDS的严重程度及预后均有独立的较强的判断、评估作用，有助于临床医师对ARDS做出快速的反应与治疗[9]。但在儿童ARDS中尚无类似影像学相关评分系统，RALE评分系统是否同样适用于儿童目前尚未见相关报道。因此，本研究将RALE评分系统引入到儿童ARDS的评估中，探讨RALE评分与肺部氧合状态及预后的关系，评估RALE评分系统在儿童ARDS诊断中的作用及评估效能。

众所周知，P/F比值是反映氧合情况的主要指标，P/F值越低，氧合状态越差。而根据RALE评分标准，肺部病变越重，评分越高。在本研究中，ARDS患儿的RALE评分与P/F值呈负相关，P/F值越低的患儿，其X线胸片RALE评分越高，提示RALE评分可反映肺部氧合状态。此外，本研究根据柏林标准进行ARDS危险度分级发现，危险等级越高的患儿，其RALE评分也越高。因此，笔者认为，RALE评分对反映ARDS患儿的氧合状况及进行危险分层均具有一定的作用，有助于筛选出高危患儿。本研究通过Cox回归分析及生存分析研究RALE评分对预后的预测能力，结果显示，D3－D1 RALE评分差值大是ARDS患儿28 d内死亡的一个独立危险因素，同时D1 RALE评分也对28 d死亡具有较好的预测能力。因此，监测RALE评分的变化有助于早期发现高危患儿，及时采取适当的干预措施，从而改善预后。

X线胸片作为一种常规检查，可在床边快速、无创、早期完成，当动脉采血遇到困难或无法进行时，X线胸片仍可及时地为临床医师提供疾病评估的依据。RALE评分有利于量化X线胸片所示肺部病变程度，反映肺水肿严重程度及氧合情况。如将RALE评分应用于ARDS的诊断和分层，将有利于形成一个多维的评价体系，并利于高危患者的识别和治疗的评估。

综上所述，本研究将RALE评分系统应用于血液肿瘤并发ARDS患儿，结果显示，RALE评分系统能较好地反映肺部氧合状况，对ARDS预后具有预测作用。但本研究也存在一定局限性。首先，本研究样本量小，且集中在一组特殊的患儿群体，可能导致偏倚。此外，本研究未考虑通气参数如呼吸机压力等，这可能影响RALE评分。但在后续研究中我们将增加样本量，纳入更多的临床因素进行分析。相信RALE评分将是儿童ARDS的一个新的、有用的、非侵入性评估指标，对疾病的严重性评估、生存预测具有重要意义。