药械组合产品技术审查关注点分析

2020-04-01田佳鑫

中国医学装备 2020年3期

任英田佳鑫*

近年来，药品和医疗器械组合产品(combination product)发展迅速，成为医疗领域关注的热点，给监管部门提出越来越高的要求和挑战。一方面，组合产品与传统产品属性不同，在生产和使用等方面具有特殊性；另一方面，随着组合产品功能的增加，产品设计愈发复杂，如何评价新产品的风险获益成为监管部门的重要挑战。分析并研究美国和欧盟药械组合产品的技术关注点，对我国药械组合产品的监管现状进行剖析，以期为我国对该类器械上市前的科学管理提供借鉴和参考。

1 美国和欧盟对药械组合产品的技术关注点

1.1 美国对药械组合产品的技术关注点

美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration，FDA)将组合产品定义为：由药品、医疗器械和生物制品中的两种或多种适用部分组成一种产品，通过物理、化学或其他方式结合或混合在一起，且作为一个实体生产的产品[1]。组合产品由FDA医疗器械和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)及药品审评研究中心(center for drug evaluation and research，CDER)等共同参与审评[2]。

美国FDA认为组合产品整体的安全有效性与各组分密切相关。当药品、医疗器械和生物制品作为组合产品的组成成分时，除需遵循各自的法规要求外，还需满足组合产品的特殊要求。器械的设计控制和药物开发预期对于组合产品都很重要，FDA认为，人为因素和可用性研究能够最大限度保证产品使用中的安全性和有效性，且降低产品风险[3]。2008年起，FDA建议新的药械组合产品申请提交完整的与使用相关的风险评估报告和人为因素可用性报告[4]。药械组合产品生产企业应建立质量管理体系，基于适宜的原材料建立生产和过程控制程序，建立合理的设计、监测、生产流程和工厂设备控制系统，开展产品质量偏差的调查和分析等。药械组合产品制造商应同时满足药品和医疗器械生产质量管理体系要求[5]。

1.2 欧盟对药械组合产品的技术关注点

欧盟于2019年6月发布《药械组合产品质量要求指导原则草案》，明确药械组合产品(drug-device combinations，DDCs)的定义，即含有一个或多个器械的医疗产品或医疗器械(或器械的组件)是医疗产品使用中不可缺少的部分，其中医疗器械以整合或非整合方式存在于组合产品中[6]。整合药械组合产品是指在欧盟医疗器械2017/745法规(MDR EU 2017/745)中第1章第1(8)和1(9)条目中规定的内容：①在销售和使用时，器械被整合在组合产品上，器械也可作为医药产品单独使用；②具有测量、计量或递送功能的器械与药品具有固定组合，结构单一且不可重复使用。非整合药械组合产品含有两个或多个单独的组件，如药品和器械，在使用时组装成一个整体，药品和器械共同进行管理。

欧盟要求在评估器械预期用途时，不仅要考虑器械本身质量，还要关注其与特定药物共同使用的科学性；应提交器械对药品的影响，药品质量目标产品概况、关键质量属性和总体质量控制策略等资料。器械和药物的所有相互作用都应讨论并验证，并进行相关风险评估；应阐明药物和医疗器械组合的生产过程，包括工艺流程、过程控制点、关键工艺点和过程验证等信息。需证明药物在医疗器械有效期内可保持其预期的功能，应考虑到制造商推荐的储存条件、潜在的与其他材料相互作用以及可能出现的降解等[6-7]。

2 药械组合产品的技术审评关注重点

2.1 管理属性

2009年11月，国家食品药品监督管理局就药械组合产品注册事宜发布通告(2009年第16号)，规定了药械组合产品的定义、属性界定机制及审评程序，是药械组合产品上市前监管的纲领文件[8]。

由于我国药品和医疗器械上市前后监管模式不同，明确药械产品的管理属性是确定该类产品上市途径和科学监管的重要基础。随着科学技术的发展，研发者开发出了新型的多功能药械组合产品以满足临床需要。药械组合产品的形式多样，新材料新技术快速更新，对此类产品的科学属性划分成为重要挑战[9-11]。从2017年1月至2019年7月，国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心共发布169项药械组合产品属性界定结果(图1)。

图1 药械组合产品属性界定结果

界定结果显示，72项产品被界定为不属于药械组合产品，占全部产品的42.6%，从侧面表明仍需完善对药械组合产品定义，明确组合产品范围。从产品类别上看，敷料和注射器和(或)笔两类产品占据全部产品的一半以上，表明在我国这两类产品的主要作用方式争议最大。除此之外，导管和(或)管路类、妇产科相关产品和润滑胶类产品也受到关注，分别有12个、12个和9个产品参与属性界定。

产品管理属性方面仍存在一些技术问题有待解决。例如药品和医疗器械是否必须通过一定的物理方式或化学作用相互连接，当药品和器械共同使用并以套装形式销售，是否按照药械组合产品管理。再如何区分药械组合产品中的医疗器械部分和药品包装材料，滴眼液的药瓶何时被判定为医疗器械，何时被判定为药品包装材料。同时，随着认知水平提高，产品属性也可能发生变化。例如欧盟在2015年准许预防尿路感染用的甘露糖作为IIa类医疗器械上市，2017年认为甘露糖通过药理学作用预防尿路感染，而不是简单的物理屏障作用，将其作为药品管理[12]。当出现药械组合产品的主要作用方式变化的情况，如何对其进行科学合理的监管也是尚未解决的问题。为更好解决药械组合产品的属性界定问题，根据《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》(2019年第28号)，2019年6月1日起，由国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心负责组织开展药械组合产品属性界定工作[13]。

2.2 技术审评

药械组合产品在提高产品便捷性和改善患者生存质量等方面具有重要作用，对其相关的风险获益进行合理评估是技术审评的重点。2009年，原国家食品药品监督管理局发布《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》[14]中明确了含药器械的基本内容和要求。但该指南文件颁布时间较早，现已不能满足技术审评要求。对比美国FDA颁布了药械组合产品相关的指南文件十余项，内容涵盖了组合产品的早期设计、良好的生产操作规范、上市前申报和上市后监测等多个方面[1-3，5，15]。其中有8项指南文件于2017年以后颁布，体现了良好时效性。欧盟在2017年新版法案修订时也特别关注确保药械组合类产品的安全性和法规的一致性[16]。欧盟于近期发布的《药械组合产品质量要求指导原则草案》，对药械组合产品注册申报相关资料进行说明[6]。

针对具体产品，国内外均颁布产品的相关标准和指导原则，对相关器械和药物进行说明。如我国发布《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》，阐述产品的涂层设计、药物、生物相容性、动物实验、药代动力学评价和生产制造等方面内容[16-17]。但药械组合产品不仅是药品和医疗器械的简单相加，其特有的多样性、复杂性和创新技术对现有技术审评构成挑战。如采用纳米技术或添加中药成分和活细胞等的组合产品层出不穷，若技术审评时孤立地按照各自原评价方法审评药械组合产品，可能导致组合产品的相互作用等关键性问题得不到合理公正的评价。目前尚无开发范例能够适合所有的药械组合产品。

3 对药械组合产品技术审评的思考

世界各国对药械组合产品的监管方式虽有所不同，但药械组合产品的划分原则基本相同，对药械组合产品的上市前技术审评也有共通之处。从产品风险的角度出发，提出技术审评中关注的4点内容[6，18-20]。

(1)器械的选择依据和正确使用。应依据药械组合产品的预期用途，适应症和目标人群选择药械组合产品的器械部分。应在申报技术资料中说明选择该器械的依据，证明器械在产品发挥预期用途中的作用。应结合器械的作用原理，如药物的释放机制、剂量控制原理和报警功能等，制定与产品性能相关参数，如抽吸体积、递送剂量准确性、推动力、针尖穿刺力、密闭性、递送时间、激发后针尖长度、激发力和穿透性能等。应验证与器械相关的特殊功能，如药物释放的确认信号(咔哒声)、锐器防刺伤装置和防止超剂量使用的安全锁等。若产品与软件共同使用，应共同考虑。

(2)器械和药品的相容性。在评价药品和器械间的理化相容性时，应关注所有与药品接触的材料，选择合适的浸提条件。检测指标应包括药物的理化相容性，如吸附、溶出和稳定性等。若药械组合产品使用了其他添加剂，如润滑剂和标签粘贴剂，应评价该物质对药物和器械的影响，如硅油可能引起蛋白质类药物的聚集。需要时，应评价与药物直接接触的添加剂毒理学效应，考虑在不同使用环境和运输条件下的相容性问题，应评价器械与特定药物的适应性，如考虑药品的流变学特征。

(3)稳定性。稳定性包括功能测试(每次给药的准确性、可注射性和软件兼容性等)、货架期稳定性和模拟运输条件稳定性。需验证的内容包括微生物限量、无菌性、含量和纯度等，还应考虑降解和/(或)振动对产品稳定性的影响。对可复用的器械，如可替换干粉吸入剂，还应评估多次使用的稳定性。

(4)生产加工过程和过程控制。对整个生产加工工艺进行评估，包括所有组成部件和成分在内的，对产品质量产生直接影响的关键工艺、技术和包装工艺等。加工工艺包括产品组装、药品的装填、清洗、涂层、灭菌和去热原等。可结合实验过程、临界尺寸、图纸、初级和多级包装等信息，评估关键工艺点相关的技术参数、试验方法和验证资料。选用的灭菌方法和条件应合理，无菌产品应经过确认。