化痰通腑法对急性缺血性中风病痰热腑实证病人ACTH、CORT的影响

江 澜陈 沛王雅惠杜钟名耿花蕾王 月邹忆怀

急性缺血性中风病发生后，机体的应激反应系统被激活，其中下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA)轴发挥核心作用[1]，是中风后神经内分泌调节中的重要组成部分，主要分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone， ACTH)、皮质醇(cortisol，CORT)等激素。CRH由调节下丘脑神经细胞释放至垂体，促进垂体释放ACTH，其活性高低可以直接反映HPA轴的应激水平[2]。ACTH促进外周器官分泌CORT进入血液，CORT又通过负反馈效应，发挥重要的稳态调节功能[3]，故而可以通过ACTH、CORT水平反映机体内神经内分泌调节情况。

王永炎教授在大量临床观察及研究中发现，约有74.2%的病人存在痰热中阻的痰热证、腑气不通的腑实证方面临床表现[4]，提出了痰热腑实证证候类型，其证候特征为便干便秘、舌苔黄腻、脉弦滑[5]。王永炎教授根据这一临床现象，结合董建华教授“通降论”，首创化痰通腑法[6]，体现了中医“上病下治”的临床特色临床治疗思路；而西医在治疗急性脑梗死时，也十分注重大便是否通畅，这与化痰通腑法有异曲同工之妙。

本研究检测急性缺血性中风病痰热腑实证病人治疗前后ACTH与CORT水平的变化，探究通腑法对急性缺血性中风病痰热腑实证病人ACTH、CORT的影响，进而探究化痰通腑法的可能效应靶点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 共纳入急性缺血性中风病病人125例，均为2014年5月—2019年1月在北京中医药大学东直门医院脑病科住院病人，其中，辨证属痰热腑实证53例，年龄(66.13±9.94)岁；男39例，女14例；病程(4.75±3.68) d。非痰热腑实证72例，年龄(63.03±10.12)岁；男54例，女18例；病程(4.13±2.81) d。两组在性别构成、年龄、病程上比较差异无统计学意义，具有基线可比性。

痰热腑实证组又根据治疗方法不同分为化痰通腑法组(37例)及常规西药法组(16例)，两组在性别构成、年龄、病程上比较差异均无统计学意义，具有基线可比性。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准，参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[7]中急性缺血性脑卒中诊断标准进行诊断；②中医诊断标准，参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[8]中病名诊断标准对中风病进行诊断；③痰热腑实证诊断标准，参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》中中风病痰热腑实证候评价量表进行证候积分，证候积分≥6分即诊断为痰热腑实证。

1.3 纳入标准 ①符合西医急性缺血性脑卒中诊断标准；②符合中医中风病病名诊断；③自本次发病之日起14 d内；④年龄18～80岁(性别无特殊要求)。

1.4 排除标准 ①腔隙性脑梗死、短暂性脑缺血发作者；②经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的中风病人；③因多种原因引起脑栓塞者；④发病时出现急性心肌梗死或急性心力衰竭等严重心脏损伤者；⑤合并有心血管、肝、肾、免疫系统等严重原发性疾病，或肿瘤病人、精神病病人、无自知能力者；⑥妊娠期、哺乳期妇女，过敏体质者。

1.5 观察项目及访视时点 本研究共有两个访视时点，一是在病人入院后，根据其病程进展进行观察筛选，将符合标准病人纳入组内；二是痰热腑实证病人腑气通下后，记录姓名、性别、年龄、发病时间、病史等基本信息，并通过临床量表评价及实验室指标检测进行观察。

1.6 治疗方法 两组均依据病情给予常规西医治疗，痰热腑实证组在此基础上运用不同的治疗方法。化痰通腑法组使用星蒌承气汤[3]治疗，组方：全瓜蒌30 g，胆南星6 g，生大黄(后下)10 g，芒硝(冲服)10 g，羌活6 g。水煎服，每日1剂，早晚两次分服。常规西药法组使用西医通便药物：口服乳果糖口服液(杜密克)每日1次，每次1袋(15 mL)；和(或)开塞露灌肠，每日1次，每次40 mL。两组疗程均为3～6 d，以腑气通下为见效依据。

1.7 临床量表评价 入院当天病人进行临床量表评价。①依据《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》进行病类诊断评价分组；②依据自拟《中风病痰热腑实证候评价量表》对痰热腑实证证候进行积分诊断及评价；③依据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分对病人神经功能进行评价。

1.8 实验室指标检测 所有入组病人在入组第2天、痰热腑实证组病人在腑气通下后第2天清晨空腹卧位时采集肘静脉血5 mL，检测ACTH、CORT水平，所有实验室指标测定均于东直门医院核医学科由罗氏Cobas e601型全自动免疫分析仪完成，采用电化学发光免疫分析法进行测定。

2 结 果

2.1 痰热腑实证与非痰热腑实证NIHSS评分及ACTH、CORT水平比较 两组间对比，痰热腑实证组神经系统功能损伤程度NIHSS评分明显高于非痰热腑实组，差异具有统计学意义(P<0.05)，ACTH、CORT水平明显低于非痰热腑实组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组入院时NIHSS评分及ACTH、CORT水平比较

2.2 痰热腑实证病人治疗前后各指标比较 治疗前组间ACTH、CORT、NIHSS及痰热腑实证积分基线水平可比，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.1 两种方法治疗前后ACTH、CORT水平变化 两组经治疗后组内、组间ACTH、CORT水平变化，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 痰热腑实证两组治疗前后ACTH、CORT水平比较

2.2.2 两种方法治疗前后NIHSS及痰热腑实证证候积分变化 痰热腑实证病人经治疗后，两组内NIHSS、痰热腑实证证候积分均较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组间比较，化痰通腑法组痰热腑实证证候积分较常规西药法组降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3、图1。

表3 两组治疗前后NIHSS、痰热腑实证候积分比较 单位：分

与常规西药法组治疗后比较，①P<0.05。

图1 两种方法治疗前后痰热腑实证证候积分变化

2.2.3 两种方法治疗前后ACTH、CORT的变化趋势比较 化痰通腑法组治疗前后ACTH变化趋势不明显，CORT治疗后较治疗前有上升趋势，常规西药法组ACTH、CORT治疗后较治疗前均存在上升趋势；两组间ACTH变化趋势不明显，化痰通腑法组CORT上升幅度小于常规西药法组。详见图2。

图2 两种方法治疗前后ACTH、CORT的变化趋势

3 讨 论

急性缺血性中风病痰热腑实证的形成大多是由于风火痰瘀蕴结，阻遏中焦，中焦为气机升降之枢纽，气机升降失调，浊气不降，上则扰乱神明，下则腑气不通所致[9]，痰热腑实证的形成体现了脑肠之间的相通关系。而“脑肠相通”[10]这一理论在《内经》中早有体现，“脑为元神之腑”，总司脏腑枢机，脑与肠在生理机制上相互联系，病理效应上彼此影响，且随着病程进展而动态改变。现代医学也提出脑肠互动的概念，临床观察表明，在脑卒中应激状态下，病人极易出现胃肠功能障碍，最主要的表现为排便困难[11]。卒中后便秘的发生率约占整个卒中人群的30%～60%[12]，受脑卒中病程进展影响，与神经功能损伤程度高度相关，且可通过便秘情况预测卒中预后[13]。脑肠互动可通过HPA轴对脑与胃肠道之间进行神经内分泌双向调节的机制，是一个动态变化的过程，这一过程变化与中风病痰热腑实证效应机制相一致[14]。本研究观察急性缺血性中风病病人神经内分泌指标ACTH及CORT水平，对比痰热腑实证病人治疗前后ACTH与CORT水平的变化，探究化痰通腑法对急性缺血性中风病痰热腑实证病人ACTH、CORT的影响，进一步探索HPA轴调节机制，探究化痰通腑法可能的神经内分泌效应靶点，丰富脑肠互动双向调节理论。

ACTH高低可反映HPA轴应激水平[4]，CORT分泌增多是应激最重要的反应之一，对机体抵抗有害刺激有着极为重要的作用，与此同时，担任负反馈调节的信号激素。既往研究表明急性中风后HPA轴调节功能紊乱，ACTH与CORT循环之间存在一种分离现象，伴随CORT的持续升高和ACTH的抑制[15]，其紊乱程度与中风严重程度相关[16]。本研究结果显示，急性缺血性中风后，痰热腑实证组NIHSS评分较非痰热腑实证组更高，即痰热腑实证组具有更严重的神经系统功能损伤，这与以往研究相一致[17]，然而，痰热腑实证组ACTH、CORT水平明显低于非痰热腑实证，ACTH、CORT水平并不与神经功能损伤严重程度一致，这一现象的产生正是由于急性缺血性中风后，痰热腑实证组的神经系统损伤程度更严重，HPA轴调节功能更为紊乱所致，其HPA轴虽被应急激活，但应激水平却因损伤较重而被抑制，故痰热腑实证组ACTH、CORT水平较非痰热腑实组低。

缺血性中风病急性期激活HPA轴导致的CORT水平升高，具有生理益处[18]，升高时间可持续1周到1个月[19]，往往3个月恢复正常范围内，但过高水平的CORT具有神经毒性，其浓度及持续时间影响中风的长期预后，即CORT在缺血性中风病急性期呈持续升高状态，但长期持续高皮质醇水平不利于神经功能的恢复。王文婷[20]研究认为CORT与中风预后相关，可作为独立预测因素，因而CORT在HPA轴上与急性缺血性中风病后神经功能的恢复关系密切。本研究中痰热腑实证病人CORT较治疗前虽差异无统计学意义，但呈现上升趋势，符合HPA轴生理病理调节机制。经治疗腑气通下后，痰热腑实证病人NHISS及证候积分均较下降，其神经功能损伤不断恢复，痰热腑实证症状得到改善，其中化痰通腑法组痰热腑实证症状改善较常规西药法组更为显著，CORT升高幅度小于常规西药法组。这说明化痰通腑法不仅改善神经功能损伤程度和痰热腑实证症状，而且降低CORT升高幅度，避免高浓度CORT对神经功能的损害，在恢复HPA轴的调节功能时保护神经功能并使之得到恢复。

本研究中存在一定的局限性，HPA轴对中风的影响贯穿整个康复周期，扩大样本量，延长观察时间，进一步探究HPA轴对于缺血性中风长期预后的影响。

综上所述，急性缺血性中风病后，HPA轴应激激活，ACTH、CORT激素水平升高，促进神经内分泌调节，但其调节功能紊乱，痰热腑实证病人神经功能损伤程度更重，HPA轴调节功能受到一定程度的抑制。而腑气通下后，HPA轴调节功能开始恢复，神经系统损伤程度及痰热腑实证症状均较治疗前明显改善，化痰通腑法在改善痰热腑实证症状上更优于常规西药法，ACTH、CORT总体呈上升趋势，而化痰通腑法可降低CORT升高幅度，保护神经功能恢复，故推测化痰通腑法可通过改善症状促进HPA调节功能恢复，促进中风后神经功能损伤的恢复，初步揭示了急性缺血性中风病后神经内分泌调节在HPA轴上的调节机制及运用化痰通腑法在脑肠互动中的可能效应靶点。