植入式心室辅助装置的研究进展

心力衰竭是危害人类健康的重要公共卫生问题[1-2]。中国心力衰竭患者注册登记研究(China-HF)[3]对13 687例患者的分析结果显示，心力衰竭住院病死率为4.1%。尽管药物等治疗能够逆转心肌重构，改善患者症状[4]，但对于终末期心力衰竭，心脏移植仍是治疗金标准。2016年全国心脏移植388例，远远小于需求量，植入式心室辅助装置(VAD)作为心脏移植前的过渡支持(BTT)、过渡到恢复(bridge-to-recovery)或再定(bridge-to-decision)和永久替代治疗(DT)，能显著提高终末期心力衰竭患者的生存率和生活质量[5]。

1 HeartMate Ⅱ(HMⅡ)

HMⅡ是第二代连续血流轴流泵，血泵长7 cm，体积约63 cm3，质量约370 g。HMⅡ在100 mmHg的后负荷下可产生10 L/min的流量。HMⅡ产品官方网站显示，截至2018年5月，HMⅡ的使用量已超过26 600例。

国际机械循环辅助协会(INTERMACS)注册中心的临床数据显示，植入HMⅡ的患者1年生存率为80%，2年生存率为69%[6]。随着连续血流心室辅助装置(CFVAD)的使用，搏动血流心室辅助装置(PFVAD)相关严重不良事件如设备故障、出血、感染、神经功能障碍等的发生率均显著下降[7]。

HMⅡ叶轮与血液直接接触，因此采用红宝石轴承以利于散热，最大限度地减少血细胞的破坏。装置管道接头和血液接触面由钛微珠涂覆，以增加血液相容性，但是泵血栓仍是关注点[8]。2014年的一项研究指出，HMⅡ植入后3个月泵血栓发生率从2.2%上升到8.4%[9]。泵血栓在不同移植中心的发生率差异较大，前瞻性、多中心、非随机的PREVENT试验[10]发现通过标准化管理，如提高抗凝标准(国际标准化比值由1.5～2.0升高至2.0～3.0)、围手术期肝素桥接疗法、植入技术改进等，可降低6个月泵内血栓的风险(1.8%对8.9%，P< 0.01)，降低6个月可疑血栓形成、溶血和缺血性脑卒中的综合风险(5.7%对17.7%，P< 0.01)。

2 HeartWare(HVAD)

HVAD是液力悬浮植入式CFVAD离心泵。不同于完全磁悬浮的主动磁控，液力悬浮是通过叶轮旋转后的液体推力产生轴向约束来实现叶轮的无磨损悬浮，提高了血泵的可靠性，减少了对血细胞的破坏[11]。HVAD质量为160 g，直径50 mm，厚度23.7 mm，较小的设备体积使HVAD能够在不使用体外循环的情况下进行微创植入[12-13]。HVAD转速为2 000～3 000转/min，可产生10 L/min以上的流量。

多中心ENDURANCE试验[14]随机分配450例患者接受HVAD或HMⅡ治疗，主要复合终点为存活2年且无致残性脑卒中或无二次手术替换/移除故障设备。与HMⅡ相比，HVAD在上述复合终点的非劣效性得到了证实。该研究显示，HMⅡ与较高的机械故障率相关(16.2%对8.8%)，但HVAD与卒中(29.7%对12.1%)、右心衰(38.5%对26.8%)、败血症(23.6%对15.4%)的发生有关，其中脑卒中多发生在植入后的前6个月，此后发生率逐渐下降。后续研究发现，90 mmHg以上的平均动脉血压与卒中风险有关，因此除了设备本身，术后早期的处理可能会影响与设备相关的卒中风险。

3 HeartMate 3(HM3)

HM3属于第三代磁悬浮CFVAD离心泵，血泵转子为完全主动磁力悬浮，其悬浮和旋转驱动都是由同一个定子完成的。血泵运转时不断测量永磁体在转子中的位置，通过控制驱动线圈和悬浮线圈中的电流，可以主动控制转子的径向位置和转速[15]。HM3于2017年通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证用于BTT治疗，2018年开始用于DT治疗[16]。血泵直径55 mm，厚度33 mm，质量200 g，安装于心包腔内，流入道的引流管经心尖插入左心室，流出道灌注管与升主动脉吻合以实现左心室辅助。

HM3的工作转速在3 000～9 000转/min，其内置的人工脉冲模式每2秒改变转子速度1次，这种人工脉冲能防止泵内出现停滞区域，降低泵血栓形成的风险，从而保证正常的主动脉瓣功能。另外，该装置通过钛微球内衬涂覆血液接触面来提高血液相容性[17-18]。血管性血友病因子(vWF)是支持血小板功能的重要因素，CFVAD被认为与vWF的降解有关。NetukaI等[19]测定患者植入HM3和HMⅡ辅助前后不同时段的vWF，结果显示HM3组未被降解的vWF比例较高(71.94%对31.16%，P=0.001)，HM3独特的结构设计能够减少对血细胞的破坏。

前瞻性、多中心、随机对照的MOMENTUM3试验[20]纳入1 028例终末期难治性心力衰竭患者，随机植入HM3和HMⅡ以评价HM3的安全性与效果，主要复合终点是存活2年且无致残性脑卒中或无二次手术替换/移除故障设备，次要终点是2年内泵更换。2年随访结果显示，离心泵组有397例(76.9%)患者没有发生主要复合终点事件，轴流泵组为332例(64.8%)患者(RR=0.84，95%CI：0.78～0.91，P均<0.001)；HM3组次要终点事件显著低于HMⅡ组(2.3%对11.3%，RR=0.21，95%CI：0.11～0.38，P均<0.001)；HM3组卒中风险降低了58%，大出血风险及胃肠道出血风险降低了36%。与HMⅡ相比，HM3在出现泵故障后再次手术的需求、出血和卒中的风险显著降低。

4 我国心室辅助装置研究进展

1965年，上海第二医学院研发出我国第一个VAD。1978年，我国召开第一次人工心脏会议，推动了心室辅助治疗的研究；同年，北京医学科学院在国内首先报道自制搏动泵进行山羊左心室辅助动物实验，实验动物存活11 d。1990年，罗征祥等[21]开始研制气动隔膜泵-罗叶泵。我国近年来VAD的研发进展见表1。

表1 近年来我国心室辅助装置研发进展

4.1 ChinaHeart VAD(CH-VAD)

CH-VAD是苏州同心医疗器械有限公司自主研发的第三代磁悬浮离心泵[22]，直径50 mm，厚度26 mm，质量仅186 g。体外实验显示，CH-VAD在最高转速4 500转/min (压力差为100 mmHg) 时可提供11 L/min的流量支持[23]。

体外溶血实验测得CH-VAD的标准化溶血指数(NIH)为0.000 1 mg/100 L[24]。在动物试验中，将泵植入6只绵羊体内辅助35 d，结果显示CH-VAD具有良好的可靠性和血液相容性，辅助过程中没有与器械植入相关的缺血或栓塞的证据[25]。

CH-VAD于2017年6月完成了4例人体植入，患者年龄为23～46岁，其中2例扩张型心肌病(DCM)患者分别于辅助第116、193天成功移除设备，1例DCM患者至2018年11月23日已辅助515 d，1例心肌炎患者辅助34 d后死亡，分析死亡原因与装置无关。2019年3月，CH-VAD进入临床试验，截至2019年6月，已完成4例临床试验。

4.2 FW-Ⅱ

FW-Ⅱ型轴流VAD是由阜外医院于2003年开始研发，用于体外2周左右的短期辅助。血泵材料为钛合金，支撑转子的滚动轴承由红宝石制成以降低产热。流量为2～7 L/min，质量190 g，最大外径32 mm，长度70 mm。体外实验表明，流量为4.5 L/min时，NIH为(0.043±0.024) g/100 L[26]。动物实验证实，FW-Ⅱ轴流泵短期辅助能够通过增加全身器官灌注和减少心肌细胞凋亡，提高心源性休克患者的生存率[27]。

2011年，我国食品药品监督管理局(NMPA)批准对FW-Ⅱ泵进行临床试验，选择行冠状动脉旁路移植和室间隔穿孔修补术后撤除体外循环困难的5例重症冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，平均支持时间为(24.0±2.6) h，转速7 000～9 000转/min，流量1.9～3.0 L/min。除1例患者术后第7天死于急性肾功能衰竭，其余4例均存活至出院，预后良好。辅助期间患者平均动脉压(MAP)、心指数(CI)明显增加，外周血管阻力(SVR)显著下降[28]。

目前，长期植入型FW-Ⅲ型轴流泵正在动物实验阶段，尺寸较FW-Ⅱ型血泵明显缩小，以适应长期植入需求。处于研发阶段的还有FW全磁悬浮轴流泵[29]，磁悬浮技术的应用有望进一步增加轴流泵的血液相容性。

4.3 永仁心(EVAHEARTⅠ)

EVAHEART是日本早稻田大学、东京女子医科大学、太阳医疗研究所和日本产业技术研究所共同研发的离心式血泵，由纯钛制成，质量为420 g，叶轮直径40 mm，正常转速为1 800～2 400转/min，最大流量10～15 L/min。EVAHEART机械密封的实现取决于控制器内存储的纯水密封系统(CSU)和摩擦性能良好的陶瓷材料的应用，CSU通过经皮驱动装置将水循环到血泵内，达到消除杂质、润滑轴承、散热等效果[30]。平缓的流量压力曲线使得血泵能够配合患者心率供血，形成脉动血流[31-32]。

永仁心EVAHEARTⅠ于2017年8月获得NMPA颁发的国内首家植入式左室辅助系统临床试验批件，拟完成17例临床试验。2019年8月26日正式获NMPA注册上市批准，成为国内首款获批的人工心脏产品。

EVAHEARTⅠ需要较厚的泵壳来安装螺丝螺栓总成，以顺应植入型心室辅助装置小型化趋势，EVAHEART 2通过压装替代螺钉总成使得泵壳更薄，减小了30%的泵质量与26%的泵体积[33]。虽然泵体积减小，但EVAHEART 2所有的血液接触表面和血液通道尺寸都保持不变，因此泵性能曲线保持不变[31]。EVAHEARTⅠ的心室内引流管突入心室腔，在管外壁与心室壁之间容易形成血栓，EVAHEART 2采用不突入心室腔的具有双缝合环的心室内引流管(DTC)，降低了脑卒中风险，减少了心室内引流管导致的室间隔偏移的发生率[33]。

5 总结与展望

机械辅助循环装置发展至今，PFVAD到CFVAD的演变，容积泵到磁悬浮泵的换代，使设备在体积不断缩小的同时，耐久性和安全性得到了提升。临床研究表明，HM3安全性明显优于HMⅡ和HVAD[20,34]。CFVAD替代PFVAD的最大优势是增加了设备稳定性及血液相容性，尤其是磁悬浮设备的研发应用进一步降低了血细胞破坏及血栓风险。植入CFVAD的患者1年及2年的平均生存率达到79%与70%，接近心脏移植[35]。在心脏移植供体严重缺乏的现状下，全球每年实际植入LVAD的患者仅有2 500例[36]，主要原因可能是VAD并发症较多。

根据2018年国际心肺移植学会年度报告，心室辅助治疗主要并发症包括感染、出血、神经功能障碍、呼吸衰竭、器械故障等[37]。设备相关感染十分常见，并且会造成严重的不良结果[36]。现阶段植入式VAD采用的经皮传输导线可能是细菌感染的主要通路，如果实现透皮能源传输，就能实现VAD的完全植入，从而减少感染风险。另外，无论何种心室辅助装置，应用前后的医疗管理策略对于降低设备相关并发症至关重要，如选择合适的手术植入路径、严格控制血压、优化抗凝和抗血小板治疗方案等。虽然CFVAD较PFVAD增加了设备稳定性及血液相容性，但是CFVAD降低了血管的搏动性，这一改变增加了消化道出血、右心衰、主动脉瓣关闭不全等风险，未来实现永久植入还需进一步研发更具生物相容性的装置。近年来我国VAD的研发取得了突破性进展，国产装置的有效性和安全性在临床试验中得到了验证，这不仅使心力衰竭患者获益，也增强了国产设备的竞争力。未来国产装置的研发尚需进行多学科整合，做好设备安全性评价，并开展前瞻性注册登记研究。