妊娠期低甲状腺素血症的临床意义

谢俊豪 李文文 金百翰 宋敬云 霍翠兰 刘婷婷 王 静 刘玉环 黄 勤

低甲状腺素血症(hypothyroxinemia,HT)是指血促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平正常，而游离甲状腺素(freethyroxine，FT4)浓度低于正常参考值第5或第10个百分位点[1]。单纯性低甲状腺素血症(isolated hypothyroxinemia，IH)是指甲状腺自身抗体阴性的HT。妊娠女性是一个特殊的群体，约有15%的妊娠女性患有不同程度的甲状腺功能异常[2]。有研究发现，妊娠女性中有12.3%伴有甲状腺功能减退，HT发生率也呈升高的趋势[3]。目前，国内外对于HT与围生期不良妊娠结局及胎儿的影响关系的研究较少且结果有争议,也不常规推荐甲状腺激素补充治疗。为探索HT对妊娠结局及胎儿的影响、影响FT4水平的相关因素，本研究通过随访分析门诊建卡后孕妇在妊娠期间、分娩及新生儿的相关资料，以期为明确孕妇甲状腺筛查的时机和随访重点提供依据。

对象与方法

1.研究对象：前瞻性收集2016年1～11月在笔者医院产科新建卡996例孕妇的相关资料，并随访至分娩后。初次建卡时记录其既往病史、孕妇基本资料、血甲状腺功能变化、孕中期糖尿病筛查结果、孕妇分娩时情况及新生儿基本资料。其中首次产科检查基本资料包括：①体检结果：身高、体重、血压、宫高、腹围及胎心等；②化验结果：血常规、血脏、肝脏、肾脏功能、甲状腺功能[包括血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、FT4、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)]。剔除既往有甲状腺功能异常病史孕妇51例后，纳入分析者共945例。按照建卡时孕周分为妊娠早期组(A组)和妊娠中期组(B组)，分别为263例和682例。研究经海军军医大学附属上海长海医院医学伦理学委员会批准。

2.临床指标测定：身高、体重、血压、宫高、腹围、胎心由产科门诊医生和护士共同完成。体重指数(body mass index,BMI)=体重(kg)/身高(m)2。

3.实验室检测指标测定：使用罗氏CobasE601仪检测血清总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、 血清总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、TSH、TPOAb和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)；使用罗氏CobasE602仪检测血清FT3及FT4，均为电化学发光法。使用Bio-Rad VARIANT-Ⅱ糖化血红蛋白分析仪分析糖化血红蛋白(HbA1c)，采用离子交换高压液相法。使用日立7600-120生化全自动分析仪分析肝脏、肾脏功能。单纯性低甲状腺素血症诊断标准为：①妊娠期；②FT4低于第5个百分位点；③TSH在正常范围内；④TPOAb在正常参考范围内；⑤无甲状腺疾病家族史及甲状腺疾病史。笔者医院部分甲状腺功能检测指标的正常参考范围: FT4: 13～23pmol/L; FT3: 2.8～7.1pmol/L; TSH:0.27～4.20mIU/L; TPOAb<34U/ml。分析时统一采用2017年ATA标准。

结 果

1.所有孕妇建卡时基本资料：996例孕妇病史基本资料，依照建卡孕周分为A、B两组，瘢痕子宫(即既往有剖宫产史或子宫手术史)及高龄者较多，详见表1。

表1 996例孕妇病史基本资料

GDM.妊娠糖尿病

2.无甲状腺病史孕妇，建卡时甲状腺功能状态:剔除既往有甲状腺相关病史51例后，945例孕前无甲状腺功能异常史孕妇，建卡时发现甲状腺功能异常(包括甲减、亚甲减、甲亢及亚甲亢)176例(18.62%)， HT131例(13.86%)。依照建卡孕周分组后发现，建卡时孕周<15周孕妇亚甲减、亚甲亢及甲亢检出率均明显大于建卡时孕周≥15周孕妇(P均<0.05)，但后者HT检出率明显增高(P<0.01)，详见表2。

表2 945例孕妇建卡时甲状腺功能情况[n(%),M(P25,P75)]

与D组比较，*P<0.05，**P<0.01

3.低FT4血症孕妇与正常孕妇各指标对比:945例孕妇中，HT131例(13.86%)(E组)，甲状腺功能正常638例(67.51%)(F组)。E组建卡平均孕周(17.71±3.05周 vs 15.91±2.38周)、平均年龄(30.96±4.36岁 vs 29.86±4.19岁)、平均BMI(23.25±2.82kg/m2vs 21.90±2.84kg/m2)值均明显大于F组(P<0.05)。

建卡孕周<15周孕妇263例，HT15例(5.70%)，甲状腺功能正常孕妇181例(68.82%)。分别为G、H两组，比较相关资料，G组FT4水平明显低于H组(12.11±0.72pmol/L vs 15.30±1.57pmol/L)(P<0.01)，其他资料比较差异无统计学意义。

建卡时孕周≥15周孕妇682例，HT孕妇116例(17.01%)，甲状腺功能正常孕妇457例(67.01%)。分别命为I、J两组，比较相关资料，I组BMI、腹围、宫高明显大于J组(P<0.05)，但FT3、FT4、HBG、明显小于J组(P<0.05)，但各指标均在医学参考值范围内，详见表3。

表3 建卡时孕周≥15周孕妇各指标对比

与J组比较,*P<0.01

4.按TPOAb水平分组，各项资料比较：建卡孕周<15周和≥15周孕妇中，建卡孕周<15周TPOAb(+)率HT组明显高于甲状腺功能正常组(P<0.05)。所有HT(131例)及甲状腺功能正常孕妇(638例)，HT组(10例,7.63%)与甲状腺功能正常组(31例，4.86%)TPOAb(+)率比较,差异无统计学意义(P=1.98)。HT组(10例，7.63%)与所有孕妇(41例，4.33%)TPOAb阳性率比较差异无统计学意义。按照TPOAb是否阳性分组对比各指标，除TPOAb水平外，各项建卡基本资料及检验指标比较差异无统计学意义。

5.945例孕妇甲状腺功能动态随访情况：建卡孕周<15周孕妇，建卡时检出甲状腺功能亢进孕妇复查率(100%)及复查时甲状腺功能正常率(60%)均最高；建卡孕周≥15周孕妇，建卡时检出甲减复查率(76.19%)最高，建卡时检出亚甲减孕妇复查时甲状腺功能正常率(15.78%)最高，详见表4。

表4 945例孕妇甲状腺功能动态随访情况[n(%)]

6.HT组与甲状腺功能正常组孕妇妊娠结局及新生儿情况对比:HT组131例孕妇中，14例未在笔者医院随访到生产资料，采集胎儿最后一次超声结果、妊娠结局及新生儿基本情况共117例。638例建卡时甲状腺功能正常孕妇，生产时死胎1例，先兆流产1例，中期人工流产1例，53例未在笔者医院随访到生产资料, 采集胎儿最后一次超声结果、妊娠结局及新生儿基本情况共582例。两组妊娠结局详见表5。其中，HT组早产和胎盘粘连发生率明显高于甲状腺功能正常组(P<0.05)。

对比两组孕妇最后一次超声结果及新生儿基本情况(包括Apgar评分)，各指标差异无统计学意义。TPOAb(+)41例孕妇，TPOAb(-)728例孕妇，死胎1例，先兆流产1例，中期人工流产1例。TPOAb(+)与TPOAb(-)两组胎儿最后一次超声结果、妊娠结局及新生儿基本情况(包括Apgar评分)各项指标比较差异无统计学意义。

表5 两组妊娠结局对比[n(%)]

与甲状腺功能正常组比较，*P<0.05，**P<0.01

建卡孕周<15周孕妇，HT组与甲状腺功能正常组孕妇随访到生产资料分别为14例和159例。建卡孕周≥15周孕妇，两组随访到生产资料分别为103例和423例。建卡孕周<15周孕妇，对影响GDM的因素行Logistic回归分析，HbA1c及年龄为危险因素，HbA1c OR=56.54, 95% CI：9.40～339.88, 年龄OR=1.19,95% CI:1.04～1.35 (P<0.05)。多重线性回归分析，对影响新生儿出生体重因素分析，分组因素纳入方程(P<0.01);对影响新生儿头围因素分析，FT4水平纳入方程，回归系数为0.18(P<0.01)，说明HT对新生儿出生体重及头围有影响。建卡孕周≥15周孕妇，按出生体重分为低体重儿(体重<2500g)、正常体重儿(体重2500～4000g)、巨大儿(体重>4000g)对影响出生体重的因素行Logistic回归分析，低FT4水平为巨大儿危险因素OR=1.535，95% CI:0.10～2.34(P=0.047)。

讨 论

甲状腺是胚胎发育的第1个内分泌腺，在受精后约24天开始形成，至胚胎第11周，甲状腺滤泡腔内充满胶状物质，开始摄碘并合成甲状腺素(thyroxine，T)，最早在孕12～14周(胚胎10～12周)，胎儿血清可以检测出低水平的总甲状腺素 (total thyroxine,TT)和游离甲状腺素(free thyroxine，FT4),此时的T4主要为母体转运而来[4,5]。孕中期开始，随着胎儿甲状腺开始合成甲状腺素，所以在孕12～14周(胚胎10～12周)前是母体甲状腺激素对胎儿影响最大的时期。本研究以孕14周末为界分期行相关分析。

妊娠期甲状腺将会发生生理性的巨大变化，母体甲状腺体积在妊娠晚期比妊娠早期增大30%[6]。妊娠期女性甲状腺功能异常发生率日益升高，文献报道约有15%的妊娠女性患有不同程度的甲状腺功能异常。妊娠期低甲状腺素血症在不同地区的发生率有所不同，捷克东部欧洛慕奇地区妊娠期HT的发生率为3%,印度地区孕早期其发生率为5.2%，西班牙一家转诊中心数据显示其发生率为9.4%，美国一项研究发现HT发生率为2.1%，我国也有相关报道显示妊娠期HT的发生率为4.64%[7～11]。本研究孕前无甲状腺相关病史孕妇，按照产科门诊建卡时首次甲状腺功能检测情况，甲状腺功能减退发生率2.86%，亚临床甲状腺功能减退12.49%，甲状腺功能亢进0.53%，亚临床甲状腺功能亢进2.75%， HT发生率13.86%，甲状腺功能异常率高于之前其他同类研究。考虑可能与检测试剂及各地区特异性参考值不同相关。

近年来，是否对妊娠期女性进行甲状腺常规筛查一直是产科和内分泌科争论的热点。妊娠早期，胎儿FT4完全靠母体供给，此期为甲状腺对脑的发育影响特别敏感期。此时母体甲状腺功能异常对胎儿随后的大脑发育可能产生不利影响。甲状腺激素对大脑皮质组织形成和细胞构型中有选择性作用，所以任何导致胎儿大脑可利用T4减少的因素均可能对神经系统发育产生不利影响。美国临床内分泌医师协会曾在2002年提出对妊娠期妇女进行常规TSH检测。我国2012年的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》也提出，根据我国国情，支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期女性开展甲状腺疾病筛查[1]。最近一项研究发现，IMH在头3个月并没有增加出现不良结果的风险[12]。然而，在中期发现的IMH与不良妊娠结局的风险增加有关。结果提示，即使甲状腺功能在孕早期正常，也有必要在中期追踪甲状腺功能。本研究中，孕早期亚临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能亢进发生率均明显大于中期，说明孕早期是妊娠女性出现甲状腺功能异常并可能影响胎儿的关键时期，应早期建卡及时筛查甲状腺功能。但早期HT的发生率明显小于中期，这与妊娠期甲状腺功能的动态变化相关，也说明了孕中期动态追踪监测甲状腺功能的必要性。

妊娠期妇女甲状腺功能异常与妊娠妇女合并症、围生期各种并发症及胎儿的生长发育密切相关。目前，国内外对于HT与围生期不良妊娠结局影响关系的研究少且研究结果不一致，关于单纯性低甲状腺素血症对胎儿发育的不良影响尚不清楚[1]。国内外一些研究未发现IH与母体的不良妊娠结局相关[10,13,14]。国外一项研究发现，早产、自然流产、早早产的发生率分别为5%、4.4%、1.4%,HT使三者的发生风险分别增加2.5倍、3.4倍、3.6倍[15]。国内最近一项Meta分析显示，孕期IH可能会增加胎盘早剥的风险，是正常甲状腺功能的1.97倍，但与早产、自然流产、低出生体重儿、胎膜早破、宫内胎儿发育迟缓、死胎的风险增加不具有相关性[16]。本研究中HT组早产和胎盘粘连发生率明显高于正常对照组，与本课题组先前回顾性研究结果一致[17]。Cleary-Goldman等[10]研究发现妊娠早期HT与早产及巨大儿相关，妊娠中期HT与妊娠期糖尿病相关。最近一项研究发现，妊娠中期发现的IH组巨大儿(P=0.022)和妊娠期高血压(P=0.018)的发生率明显高于甲状腺功能正常的对照组[12]。妊娠中期发现IH是巨大儿和妊娠期高血压的危险因素。本研究发现妊娠中期FT4水平低为巨大儿危险因素，与其结果一致。

研究发现，高BMI是甲状腺功能减退、IH及TPOAb阳性的预测指标， BMI≥24kg/cm2的妊娠女性低甲状腺素血症发生率明显增加，建议对BMI≥24kg/cm2孕妇在妊娠早期就行甲状腺功能监测[18]。另有研究发现，孕期FT4水平与年龄、孕前BMI呈负相关，即随着年龄增长及孕前BMI的升高，早孕期HT的发生率升高，而IH的孕妇中GDM的发生率明显升高[19]。通过Logistic回归分析显示低FT4水平是GDM的高危因素，当孕前BMI≥24kg/cm2时GDM、子痫前期、难产的风险均增加；当孕妇年龄>35岁时，早产、GDM、难产的风险增加。本研究中HT组与正常甲状腺功能组相关指标的比较结果对BMI、高龄及GDM有一定提示作用，与之前研究基本一致，与本团队之前对笔者医院孕妇回顾性研究结果也基本一致[17]。血清FT4水平与BMI的关系，可能与脂肪组织中瘦素(leptin)、细胞因子和其他炎性因子有关[18]。

Yu等[19]研究发现，独立于碘和甲状腺自身免疫影响之外，铁缺乏与妊娠及非妊娠育龄期女性单纯性低甲状腺素血症均有相关性，推测铁缺乏可能是孕妇早期妊娠阶段IH一个致病因素。也有研究认为，甲状腺素缺乏可以使造血功能受到抑制，红细胞生成素减少，胃酸缺乏，使铁和B族维生素吸收障碍，从而影响血红蛋白水平，甲状腺功能异常孕妇需及时补铁。笔者认为，HT虽未造成甲状腺激素缺乏，推测其与Hgb水平相互影响，具体机制有待于进一步研究。2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中指出，甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的随机对照试验研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。本研究建卡孕周<15周孕妇HT组TPOAb阳性率明显高于甲状腺功能正常组，建卡孕周≥15周孕妇HT组TPOAb阳性率也高于甲状腺功能正常组，但差异无统计学意义。HT组孕妇TPOAb阳性率为8.40%(11例)明显高于所有孕妇(945例) TPOAb阳性率，可能对寻找甲状腺过氧化物酶抗体阳性孕妇随访的依据及药物干预证据有一定提示作用。

妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗。本研究中不同建卡孕周女性临床中使用的治疗甲减药物治疗率分别为66.67%(<15孕周)和23.81%(≥15孕周)，各种甲状腺功能异常复查情况也未完全落实。与《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》不符，说明临床工作中孕妇甲状腺功能的监测力度需加强。

本研究纳入分析的孕妇在妊娠期间未检测尿碘含量及血清中铁水平，对HT孕妇未行药物干预，也未对胎儿神经系统发育及新生儿智力情况做进一步分析。但研究发现妊娠早期各种甲状腺功能异常就有较高发生率，孕期甲状腺功能筛查应尽早及时进行，并注意甲状腺功能的随访工作，本研究未为TPOAb抗体阳性作为随访及干预提供关键证据。本研究探讨了FT4水平的影响因素，进一步为低HT对妊娠结局及胎儿造成不同程度的影响提供了一定证据。此外，孕期甲状腺复查随访工作需加强，才能为妊娠期女性提供更全面的分类指导。