持续性非卧床腹膜透析患者的铁代谢与腹膜转运功能的相关性分析

黄世雪 杨定平

持续性非卧床腹膜透析(CAPD，以下简称腹透)是终末期肾脏替代治疗的方法之一，而腹膜转运功能直接影响腹膜的溶质清除和液体超滤，因此监测腹膜转运功能，不仅可指导腹透方案调整，而且可以判定患者预后，对于CAPD患者来说，腹膜的高转运状态可能导致患者体内蛋白质及多种必需氨基酸的丢失，加重患者的营养不良，另一方面，亦可导致患者的高炎性反应及残肾功能的下降，因此腹膜的高转运状态具有较高的技术失败率及死亡风险[1，2]。SF是人体内主要铁储存蛋白，同时SF也是一种急性时相反应蛋白，随着终末期肾脏病患者病程的加深，铁代谢紊乱程度也逐渐加剧，SF水平升高是终末期肾病透析患者死亡的独立危险因素[3]。有研究提示，铁离子浓度的增加可延缓肾性贫血发病程度，但在腹膜透析患者中，即使改善了肾性贫血程度，但加剧了微炎性反应程度[4]。有数据表明，高达86%腹膜透析患者血清铁蛋白浓度>100μg/L[5]，但是目前对于CAPD患者铁代谢对于患者腹膜转运功能的影响研究较少，本研究旨在探讨CAPD患者体内铁代谢水平对腹膜转运功能的影响及与腹膜高转运状态的相关性。

对象与方法

1.研究对象：2017年1月～2018年12月在武汉大学人民医院腹膜透析中心规律随诊的维持性腹膜透析患者171例，其中，男性94例，女性77例，患者平均年龄为46.2±14.4岁。透析时间3～96个月，平均透析时间为15个月。病例排除标准：①透析时间<3个月；②3个月内服用过糖皮质激素、免疫抑制剂，静脉使用或者口服铁剂，输过血制品；③存在严重的感染、心力衰竭、肝脏疾病、恶性肿瘤、原发性血液系统疾病等其他难以控制的疾病。患者入院后均行标准的CAPD腹膜透析，全部使用美国百特公司生产的腹膜透析液及双联系统，每日透析3～5次，每日透析剂量为6000～10000ml。患者原发病构成：慢性肾炎70例(40.9%)，高血压肾病26例(15.2%)，糖尿病肾病34例(19.9%)，梗阻性肾病5例(2.9%)，其他36例(21.1%)。

2.腹膜平衡试验(peritoneal equilibration test，PET)：评估腹膜转运功能：使用2.5%百特腹膜透析液置腹过夜后，充分排放残留腹膜透析液，将2L 2.5%腹膜透析液注入腹腔，分别在0、2、4h留取腹膜透析液和2h静脉采血，均进行葡萄糖、肌酐测定，且肌酐经公式校正。计算4h D/Pcr值判定患者的腹膜转运功能。

3.临床数据的搜集：记录所有患者的性别、年龄、腹透持续时间、原发病、收缩压、舒张压。检测患者血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞(red blood cell，RBC)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine， Scr)、尿酸(uric acid，UA)、前白蛋白(prealbumin，PA)、 ALB、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、胆固醇(cholesterol，TCh)、甘油三酯(triacylglycerol，TG)、血清钙、磷、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、hs-CRP、SI、SF、TIBC、TRF。转铁蛋白饱和度=SI/TIBC。临床生化指标的检测均由武汉大学人民医院检验科完成。

4.实验分组:(1)根据Twardowski分类标准，以PET的D/Pcr比值分为4组：D/Pcr比值0.81～1.03为高转运组(A组)，D/Pcr比值0.65～0.80为高平均转运组(B组)，D/Pcr比值为0.50～0.64为低平均转运(C组)，D/Pcr比值为0.34～0.49为低转运(D组)。本研究中，A组 20例、B组65例、C组60例和D组26例。(2)依据铁蛋白是否高于笔者医院检验的正常参考值分组：SF>291μg/L为高SF组(Ⅰ组)，22μg/L

结 果

1.不同腹膜转运类型组间一般情况、生化指标及铁代谢的比较：4组之间的性别比例、年龄和腹透持续时间、收缩压、舒张压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。4组间hs-CRP、SF、TRF、D/Pcr测量指标两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。其中高转运组测得的hs-CRP、SF、D/Pcr值最高，其次依次为高平均转运组、低平均转运组和低转运组。TRF在低转运组测得的最高，其次依次为低平均转运组、高平均转运组、高转运组。高转运组TG、PA、ALB、TP水平较其他3组明显减低，其他3组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。高平均转运组和高转运组测得的SI水平较其他两组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而低转运组和低平均转运组、高转运组和高平均转运组之间的差异无统计学意义，4组间RBC、Hb、Tch、LDL、HDL、TIBC、TS、BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、eGFR比较，差异无统计学意义，详见表1。

表1 4组一般情况、铁代谢指标及生化指标比较

2.高SF组和正常SF组腹膜转运功能及生化指标的比较：两组之间的性别比例、年龄和腹透持续时间、收缩压、舒张压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。高SF组中测得的腹膜转运功能高转运组 14例、高平均转运组33例、低平均转运组25例和低转运组6例，正常SF组分别为高转运组6例、高平均转运组32例、低平均转运组35例和低转运组20例，高转运组在高SF组中占比高于正常SF组，χ2检验差异有统计学意义(17.9% vs 6.5%,χ2=11.2，P=0.01)。高SF组Hb、RBC、ALB、TP、PA、TRF水平较正常SF组低，SF、TIBC、TS、D/Pcr水平较正常SF组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。其余的测量指标BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、TCh、TG、HDL、LDL、eGFR、SI之间比较，差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 高SF组和正常SF组腹膜转运功能及生化指标比较

3.相关因素分析：SF与hs-CRP、D/Pcr呈正相关，与RBC、Hb、TIBC、ALB、PA呈负相关(P<0.05)，详见表3。腹膜转运功能指标D/Pcr水平与SF、hs-CRP、SI呈正相关，与TRF、TP、PA、ALB呈负相关(P<0.05),详见表4。

表3 SF与临床指标的相关因素分析

表4 D/Pcr水平与临床指标的相关因素分析

4.危险因素分析:将表1中差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析(LR向后逐步法)，在逐步回归分析中若P<0．05，则该变量进入方程，若P>0.05，则该变量撤出方程，结果提示SF、ALB和hs-CRP是腹膜高转运的危险因素，详见表5。

表5 CAPD患者发生腹膜高转运危险因素的Logistic分析

讨 论

CAPD患者的腹膜转运功能是影响透析效果和症状改善程度的重要因素，不同腹膜转运特性可能导致不同的远期预后。对于CAPD患者来说，多种因素可影响腹膜转运功能。既往报道认为随着腹透时间延长，长期高糖腹透液刺激导致腹膜硬化、微血管面积减少、腹膜炎等因素的影响，腹膜转运功能会发生明显变化[6]。但本研究中不同腹膜转运功能的患者之间的腹透时间无明显差异，考虑可能一方面和本研究样本量小有关；另一方面，本研究为横断面研究，患者可能在随访过程中及时调整腹透方案，进行了干预调整。腹膜高转运即腹膜透析液和血浆小分子溶质转运达到平衡所需的速度较快，同时由于葡萄糖的迅速吸收而引起渗透梯度快速丧失，反而出现超滤减少[7]。以往认为腹膜高转运的患者对代谢废物清除能力较强，可以改善尿毒症症状，有益于患者的治疗及预后，随着近年来研究的深入，以上观点受到质疑。有研究表明腹膜高转运类型中营养不良-炎性反应-动脉粥样硬化综合征发生的频率较高，并且与患者死亡及技术失败相关[8，9]。因此，寻找影响腹膜高转运的相关因素，对于预估其转运功能并改善CAPD患者预后显得尤为重要。

本研究发现，随着D/Pcr水平的升高，测得的反映患者营养状态的指标PA、TP、ALB、TG、TRF的值逐渐下降，而反映体内炎性状态的hs-CRP 水平明显上升，且相关性分析发现D/Pcr水平与hs-CRP水平呈正相关，与TRF、TP、PA、ALB呈负相关(P<0.05)，提示CAPD患者的腹膜转运功能与体内的营养状况及炎性水平相关，营养状况及炎性水平可能是影响腹膜转运功能的一个重要原因。既往研究表明，不同腹膜转运功能的患者腹膜不同程度的漏失蛋白质和多种必需氨基酸，导致机体负氮平衡，其次高转运者腹腔葡萄糖吸收较多，使血糖升高，抑制了患者食欲，使蛋白质等营养物质摄入减少，加重了患者的营养不良状态[10]。而腹腔局部炎性反应也影响腹膜溶质转运功能的改变，腹腔里炎性因子IL-6及hs-CRP水平也被证实是预测腹膜溶质转运功能改变的独立危险因素[11,12]。因此，寻找影响机体营养状况及炎性水平的因素可间接发现影响腹膜转运功能的影响因素。

SF是一个铁储存蛋白，主要参与了机体细胞的增殖代谢和免疫调控，有研究表明96%血液透析患者SF>100μg/L,20%～60%的患者可以>800μg/L，86%腹膜透析患者SF>100μg/L，高水平SF(>250μg/L)与腹膜透析患者残余肾功能下降有关[5,13]。由于受到肿瘤、慢性炎症、肝病等多种因素的影响,单纯SF升高并不能作为CAPD患者铁过载的诊断标准,过高水平的SF可能与铁储备状况无关[14～16]。SF可以聚集和激活巨噬细胞并促进活性氧的产生，因此在一定程度上与炎性水平有关[17]。有研究表明维持性血液透析患者中高SF水平者较正常SF水平者发生感染的概率更大[18]。血液透析患者开始时的SF水平是感染相关死亡风险增加的重要独立危险因素,CAPD患者SF水平受微炎性状态的影响，高浓度的SF可影响腹膜透析患者的透析充分性，但是目前对于铁代谢对于CAPD患者腹膜转运功能的影响研究较少[15，19]。

本研究中高SF水平组测得的Hb、RBC、PA、ALB水平明显低于正常SF水平组，表明SF水平的增加在一定程度上可以反映慢性贫血及机体的营养状态。微炎性状态是机体在各种微生物、内毒素、化学物质等各种刺激下，以单核-吞噬细胞系统激活为主，表现为全身循环中炎性标志蛋白、炎性细胞因子升高的低水平持续炎性状态[20]。影响腹膜透析患者微炎性状态的因素除了终末期肾病本身，还有腹膜长期暴露于非生物相容性的腹膜透析液中、腹膜透析导管对腹膜的长期局部刺激以及患者潜在的腹膜炎等因素都是炎性因子升高的原因[21]。

笔者研究发现，CAPD患者体内SF水平与hs-CRP水平呈正相关，高SF水平组hs-CRP水平明显高于正常SF水平组，提示CAPD患者的微炎性状态与SF水平相关，高SF水平可能是微炎性状态的另一原因。笔者将D/Pcr值与hs-CRP间的关系做了进一步分析，发现D/Pcr值与hs-CRP水平呈正相关，提示腹膜高转运状态的患者体内微炎性状态更为明显。既往研究发现腹透患者腹腔炎性状态可能影响循环中的炎性因子水平，且SF水平与患者D/Pcr 值独立相关[22]。因此，高SF血症与患者腹膜高转运及系统微炎性状态之间具有相关性。也就是说，微炎性状态可能在高SF和腹膜高转运状态的相关性中起着重要作用。作为铁代谢的常见评价指标，铁离子浓度增加时，SF、TIBC、TS均明显增加，铁循环功能增强，体内铁释放与体外铁的吸收增加,在CAPD患者中，SI同样加剧了微炎性反应程度，通过相关性分析还发现，患者D/Pcr 值与SI呈正相关，本研究结果与Zaritsky等[23]在慢性肾脏疾病中血液铁离子的相关性研究结果相符。

综上所述，部分CAPD患者体内存在铁代谢的紊乱，而铁代谢是影响腹膜转运功能的重要因素，高SF水平通过加重患者体内微炎性状态促进腹膜高转运的发生。同时SF水平与腹膜转运功能具有一定的相关关系，因此，SF水平对于患者的腹膜转运功能具有一定的预测意义。SF水平是终末期肾病患者全因死亡的独立危险因素，应当重视SF水平，结合患者的hs-CRP、Hb、RBC等相关指标综合判断患者的缺铁情况，控制SF水平在合适的范围内，避免一昧的追求高SF而盲目补铁。本研究是局限于单中心的小样本研究，今后还需要开展多中心、大样本的研究来进一步证实。