来曲唑联合克罗米芬治疗排卵障碍的疗效

王 鑫 焦守凤 张占华

河北省衡水市第二人民医院(053000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是临床常见的内分泌失调综合征，患者机体卵泡刺激素分泌异常，引起排卵障碍性不孕[1]。克罗米芬是目前临床治疗PCOS应用较多药物，可促进激素分泌、维持黄体功能、促进排卵。但单独应用时存在用药周期长、消耗雌激素受体、影响宫颈黏液，多胎妊娠率高等缺陷[2]。来曲唑属第三代非甾体芳香化酶抑制剂，可与铁离子结合而抑制雌激素生物合成，降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，临床上常应用于治疗雌激素依赖性肿瘤[3]。近年有研究发现，来曲唑用于促排卵治疗也具有一定成效[4]。本研究对比来曲唑与克罗米芬联合用药与单独使用克罗米芬对排卵障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年7月—2019年7月收治的PCOS排卵障碍患者146例。纳入标准：①符合PCOS排卵障碍相关诊断标准[5]；②年龄22～36岁；③无卵巢手术史；④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症等；②恶性肿瘤；③精神疾病；④严重心、肝、肾功能不全者；⑤过敏体质。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 方法

将纳入对象分为两组。单药组给予单用克罗米芬治疗，于月经周期第3～7d开始口服克罗米芬(广州康和药业有限公司)100mg/d，连用5d。联合组给予来曲唑联合克罗米芬治疗，于月经周期第3～7d开始口服克罗米芬100mg/d；来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司)5mg/d，连用5d。两组患者均于月经周期第10d B超监测卵泡生长、宫腔容积、子宫内膜厚度。当出现优势卵泡时(1个卵泡直径≥18mm)注射绒毛膜促性腺激素(hCG)5000～10000U 诱发排卵，注射24～48h内与同房，14d后检测血清hCG水平判断妊娠情况。

1.3 检测方法

于hCG日取患者空腹静脉血清，采用电化学发光法检测雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)水平，采用罗氏e601化学发光免疫分析仪及其配套试剂；分别于治疗前、治疗后月经周期第10d清晨取患者空腹静脉血清，采用酶联免疫吸附法检测结缔组织生长因子(CTGF)、血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，深圳雷杜生命科学有限公司生产的RT-6000型酶标仪，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司生产。

1.4 观察指标

记录患者子宫内膜、成熟卵泡直径、排卵、妊娠及性激素、CTGF、IGF-1、TNF-α水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般情况

单药组73例，年龄(28.6±4.7)岁(22～36岁)，病程(3.0±1.3)年(1～8年)；联合组73例，年龄(28.6±4.8)岁(22～36岁)，病程(3.1±1.3)年(1～8年)。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组子宫内膜及成熟卵泡情况比较

治疗后，联合组子宫内膜厚度、宫腔容积、成熟卵泡直径均高于单药组(P<0.05)。见表1。

表1 两组子宫及卵泡情况比较

2.3 两组hCG日LH、T、E2水平比较

联合组hCG日E2水平低于单药组(P<0.05)，而LH、T水平两组无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组hCG日激素水平比较

2.4 两组CTGF、IGF-1、TNF-α水平比较

治疗前CTGF、IGF-1、TNF-α水平两组比较无差异(P>0.05)。治疗后CTGF、TNF-α水平联合组低于单药组(P<0.05)，IGF-1水平两组无差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后检测指标水平比较

2.5 两组治疗后排卵及妊娠情况比较

联合组排卵率、妊娠率均高于单药组(P<0.05)，流产率两组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗后排卵及妊娠情况比较[例(%)]

3 讨论

PCOS可引起育龄妇女排卵障碍性不孕，通过纠正不良的生活习惯、增加运动可减轻体重、调节内分泌，但治疗效果有限，对有生育要求者往往难以获得满意的效果，常需要采用药物促排卵治疗[6]。克罗米芬是非甾体类选择性雄激素受体调节剂，可通过拮抗性腺轴负反馈作用，促进垂体分泌促性腺激素，有利于优势卵泡的生长[7]。但在临床应用过程中克罗米芬易导致子宫内膜异常生长，宫颈黏液黏度增加，致精子穿透困难、受精卵着床困难使妊娠率降低[8]。

来曲唑属于芳香化酶抑制剂，通过抑制雄激素向雌激素转化、阻断下丘脑 -垂体-卵巢的负反馈作用而促进促性腺激素分泌，有利于促进卵泡发育和排卵。因不与雌激素受体结合不会影响子宫内膜生长和宫颈黏液分泌，更有利于精子通过和受精卵着床[9]。来曲唑作用时间短，当优势卵泡发育后，体内卵泡刺激素水平迅速下降，未发育的小卵泡萎缩，可降低多胎妊娠的风险[10]。

本研究中采用克罗米芬联合来曲唑治疗者子宫内膜厚度、宫腔容积、成熟卵泡直径均高于单用克罗米芬治疗者，排卵率高于单用克罗米芬治疗者。提示克罗米芬联合来曲唑用药治疗PCOS排卵障碍可更好地促进卵泡成熟和排卵，维持子宫内膜厚度和宫腔容积。这是由于来曲唑不与雌激素受体结合，因此不会影响子宫内膜生长，可在一定程度上减轻克罗米芬对子宫内膜的影响；hCG日E2水平低于单用克罗米芬治疗，而LH、T水平与单用克罗米芬治疗未见差异，提示来曲唑联合用药后可更好地调节雌激素水平，改善机体紊乱的内分泌状态，这可能是其促进优势卵泡的生长的作用机制之一[11]。这是由于来曲唑可抑制雄激素向雌激素转化、阻断下丘脑-垂体-卵巢的负反馈作用而促进促性腺激素分泌，对雌激素水平有更好调节作用。

CTGF可促进细胞增殖和分化，其在始基卵泡和窦前卵泡中高表达可导致过多的早期卵泡生长，是PCOS卵泡发育异常的重要原因之一[12]。IGF-1在卵巢以自分泌或旁分泌形式产生，可协同胰岛素促进雄激素合成，抑制优势卵泡形成[13]。TNF-α可引起炎症、细胞坏死、代谢异常，并能降低机体对胰岛素的敏感性而引起高胰岛素血症[14]。本研究联合治疗组治疗后CTGF、TNF-α水平均低于单药组，IGF-1水平两组未见差异，提示联合来曲唑用药治疗可更好地调节患者机体生长因子水平，促进优势卵泡形成。

本研究中联合治疗组妊娠率高于单药组，流产率两组未见差异，提示来曲唑联合用药治疗效果优于单独使用克罗米芬。这是由于克罗米芬主要依赖抗雌激素而促排卵，但可影响子宫内膜的正常增生、转化，导致子宫内膜菲薄，容受性降低，宫颈黏液变粘稠而影响受精和胚胎着床过程，使妊娠率较低[15]。而来曲唑可降低雌激素的负反馈作用，其半衰期短，不会影响子宫内膜和宫颈黏液，并能在一定程度上减轻克罗米芬引起的宫颈黏液粘稠，使妊娠率更高；此外，来曲唑可降低子宫动脉血流阻力，改善子宫内膜的血流灌注，为受精卵着床提供良好条件[16]。

综上所述，来曲唑与克罗米芬联合用药治疗排卵障碍效果优于单独使用克罗米芬。