瑞舒伐他汀联合红花黄色素防治冠状动脉介入诊疗术后对比剂肾病的临床观察

吴 鑫 李文华 田玉龙

随着我国经济水平的提高、生活节奏的加快、饮食结构的不合理、吸烟人群的不断增加等因素，我国冠心病的发生率和病死率也呈逐年上升趋势，行冠状动脉造影术(CAG)或经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)治疗的患者也呈逐年上升趋势[1，2]。相关研究表明，对比剂用量的增加已使得对比剂肾病(CIN)成为医院获得性肾功能损伤的的常见原因[3，4]。研究报道PCI术后CIN的发生率高达7%～15%，会明显增加患者术后脑卒中、死亡等不良事件的发生[5～8]。CIN的发生，不仅延长患者的住院时间、增加患者的经济负担，也影响患者短期和长期的预后，显著增加了患者病死率[9]。目前CIN发病机制尚未完全明确，并缺乏有效的治疗手段，关键在于预防[10]。本研究主要探讨瑞舒伐他汀联合红花黄色素对冠状动脉介入诊疗术后对比剂肾病的预防作用，拟为临床参考提供理论依据。现报道如下。

资料与方法

1.一般资料:选择2018年1月～2019年3月期间在江苏省盱眙县人民医院住院并拟行冠状动脉造影术及介入术的患者作为研究对象。纳入标准：①拟行冠状动脉造影检查或者冠状动脉介入的患者；②患者年龄25～75岁；③血肌酐≤120μmol/L；④无对比剂过敏；⑤患者自愿同意。排除标准：①术前2周内使用过对比剂的患者；②术前2周内使用过影响肾功能的药物；③严重肾功能不全的患者,血肌酐>120μmol/L；④年龄>75岁的患者；⑤过敏体质：对碘、红花黄色素、瑞舒伐他汀过敏者；⑥妊娠期或者哺乳期的患者；⑦合并有严重心脑血管疾病、肝脏疾病、严重出血性疾病、肿瘤等以及精神病患者；⑧正在参加其他药物试验的患者。按照数字表法将入组的200例患者随机分为空白组(n=48)、瑞舒伐他汀组(n=52)、红花黄色素组(n=49)及联合治疗组(n=51)。4组患者的年龄、性别、体重、血压、空腹血糖及手术时间、对比剂用量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.方法：所有患者均给予冠状动脉造影术(CAG)或经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)治疗。空白组给予标准水化治疗，瑞舒伐他汀组在空白组基础上加用瑞舒伐他汀(术前48h内口服瑞舒伐他汀10mg/d，至术后第3～5天)，红花黄色素组在空白组的基础上加用红花黄色素氯化钠注射液(国药准字Z20050582，每瓶装100ml，含红花总黄酮80mg和氯化钠900mg)(术前48h内静脉滴注红花黄色素氯化钠注射液100ml/d，至术后第3～5天)，联合治疗组则在空白组的基础上给予瑞舒伐他汀联合红花黄色素NaCl注射液的治疗方案，剂量同上。所有患者在介入治疗中均采用低渗非离子对比剂-碘氟醇(国药准字H20067896，江苏恒瑞医药股份有限公司)。对比剂肾病的诊断标准参考欧洲泌尿生殖放射学会标准，即使用对比剂72h内出现的肾功能损伤，主要表现为血清肌酐(Scr)水平较术前肌酐水平升高25%或0.5mg/dl(44.2μmol/L)，并除外其他原因所引起的肾功能损害。

3.观察指标:观察4组患者术前、术后72h内的血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清肌酐清除率(Ccr)，记录并比较4组患者血肌酐的变化值(ΔScr)、血清肌酐清除率的变化值(ΔCcr)、血肌酐的变化率(ΔScr%)及CIN发生率。此外，观察并记录4组患者的基本情况，例如年龄、性别、体重、血压、空腹血糖及手术时间、对比剂用量比较。Ccr计算参考如下计算公式：Ccr = [(140 -年龄)×体重(kg)]/0.818×Scr(μmol/L)，其中女性患者Ccr为计算结果乘以0.85。

结 果

1.4组患者的基线信息比较:4组患者的年龄、性别、体重、血压、空腹血糖及手术时间、对比剂用量比较，差异无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 4组患者基线资料比较

2.4组患者术前Scr、BUN、Ccr以及ΔScr、ΔScr%、ΔCcr的比较:4组患者术前Scr、BUN、Ccr比较，差异无统计学意义(P>0.05)；瑞舒伐他汀组和红花黄色素组的ΔScr、ΔScr%均低于空白组，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组的ΔScr、ΔScr%均低于瑞舒伐他汀组和红花黄色素组，差异有统计学意义(P<0.05)。瑞舒伐他汀组和红花黄色素组的ΔCcr均高于空白组，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组术后ΔCcr高于瑞舒伐他汀组和红花黄色素组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 4组患者疗效的比较

与空白组比较，*P<0.01；与瑞舒伐他汀组比较，#P<0.01；与红花黄色素组比较，ΔP<0.01

3.4组患者术后CIN的发生率比较:4组患者CIN的发生率为：空白组>红花黄色素组>瑞舒伐他汀组>联合治疗组，差异有统计学意义(χ2=9.340，P=0.025)，详见表3。

表3 4组患者CIN发生率的比较

4.4组患者术后血清肌酐变化率比较：肾功能保护作用：空白组<瑞舒伐他汀组=红花黄色素组<联合治疗组，差异有统计学意义(F=6.469，P=0.000,表2)。

讨 论

随着CAG及PCI在我国的广泛应用，CIN的发生率呈上升趋势[11]。据目前相关数据显示对比剂肾病占医院获得性急性肾损伤的 1/3，在普通人群中的发生率约2%，而在既存肾功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等高危人群中的发生率可高达50%。如何有效地预防对比剂肾病的发生，现已成为国内外研究者关注的重要问题之一。近年来，有研究显示他汀类药物可以明显减少接受介入诊疗的冠心病患者发生CIN 的概率[12]。李传荣等[13]对199例行冠状动脉介入治疗的患者研究发现瑞舒伐他汀可以降低术后CIN的发生率。冠脉介入术后的负荷剂量组CRP、IL-6 及丙二醛均低于对照组；与术前比较，两组患者术后的Scr水平均明显升高，但负荷剂量组患者Scr升高的幅度低于对照组，负荷剂量组 CIN 发生率(8.2%)低于对照组(19.8%)，χ2=5.573，P=0.018。周彬等[14]通过检测肾脏BMP-7、CTGF、SOD、MDA 的表达情况，证明红花黄色素对糖尿病大鼠肾脏有较好的保护作用。本项研究结果表明，与空白组比较，给予瑞舒伐他汀或红花黄色素治疗的患者术后72h内的Scr明显下降，联合治疗组患者术后72h内的Scr则明显低于单一用药组。同时发现，瑞舒伐他汀或红花黄色素能降低对比剂肾病的发生率，且联合治疗组的对比剂肾病的发生率低于单一用药组。

迄今为止CIN 的发病机制尚未完全明确，目前认为最多的是对比剂引起肾脏血流动力学改变和肾髓质缺氧、对比剂直接对肾小管上皮细胞的损害、氧自由基损伤及肾小管上皮细胞凋亡等共同作用结果[15]。近年来有研究显示，他汀类药物可以使CAG或者PCI治疗后心肌的损伤、CIN等不良事件的发生率明显降低[16]。瑞舒伐他汀不仅有强效的抑制炎性反应、降血脂作用，同时还有减轻氧化应激、改善内皮功能、降低内皮素等作用，可减少CIN的发生率[17]。有研究表明，脂质过氧化物酶浓度在CAG或者PCI过程中会显著升高，给予抗氧化剂治疗后，肾脏的血流动力学明显好转，从而保护肾脏，减少CIN的发生。对比剂诱导产生的氧自由基对肾小管的毒性作用在CIN的发病和发展中可能起着重要作用。而红花黄色素的主要成分为羟基红花黄色素A，含有多个酚羟基，具有抗氧化功效，红花黄色素不仅可以清除羟自由基，而且可以抑制脂质过氧化物酶，故而可以减少对比剂肾病的发生。季文萱等[18]通过红花黄色素对马兜铃酸诱导的人肾小管上皮细胞系损伤的保护作用的研究证实，红花黄色素能够通过抑制caspase-3 的激活来抑制细胞的凋亡，从而达到保护肾小管上皮细胞的作用，减少对比剂肾病的发生。

本项研究探讨了瑞舒伐他汀联合红花黄色素对冠状动脉介入术后CIN的预防效果，结果表明联合治疗组的效果明显优于空白组，也优于单一用药组；作为一项临床研究，该实验有严格的纳入和排除标准，减少混杂偏倚的发生。但本研究的样本量较小，研究时间较短，这些因素均会影响研究结果，使研究可信度降低。今后的研究可以扩大样本量，延长研究时间，尽可能地排除干扰因素，为临床预防对比剂肾病的发生提供更多的理论依据。