胎儿生长受限与孕妇抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、D-二聚体相关性及抗凝治疗效果

李春英 陈少慧 李海静 冯书梅 陈苑红

广东省东莞市东部中心医院(暨南大学附属东莞常平医院)(523573)

我国胎儿生长受限(FGR)的发生率为6.39%[1]，占围生儿死亡的42.30%，是围生儿死亡的主要原因之一[2]。FGR发病机制尚不十分明确，研究认为与孕妇血液高凝状态有关[3]。妊娠期间孕妇体内可产生大量凝血酶，消耗抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和蛋白C(PC)等抗凝物质，D-二聚体促凝物质分泌增多导致血液高凝状态，促使纤维蛋白沉积于子宫及胎盘形成微血栓，阻碍胎盘血液灌注，发生FGR[4-5]。低分子肝素抗凝是治疗FGR手段，可增强AT-Ⅲ活性，改善血液高凝状态，促进胎儿生长发育，改善新生儿结局，不增加母婴不良并发症[6-7]。目前应用血浆AT-Ⅲ、PC监测FGR病情及指导抗凝治疗研究不多，本研究通过检测孕28～32周FGR及正常孕妇血清AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平，探讨AT-Ⅲ和PC与FGR的相关性，观察低分子肝素抗凝治疗前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚体的变化及胎儿的宫内生长变化和妊娠结局，为临床治疗FGR提供监测指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：①符合相关诊断标准[8]；②单胎妊娠；③妊娠28～32周；④无妊娠期其它合并症或并发症。排除标准：①胎儿畸形、先天性染色体异常等因素导致FGR；②双胎或多胎妊娠；③患有妊娠期高血压疾病、前置胎盘等妊娠并发症；④胎盘早剥；⑤药物依赖。选择2018年6月-2019年6月本院产科收治的120例孕28～32周诊断为FGR孕妇(FGR组)和同期正常孕妇120例为对照组，均根据末次月经、第一次准确的超声检查确定孕周。本研究获得本院伦理会批准，纳入对象均签署知情同意书。

1.2 抗凝治疗

随机数字表法将FGR孕妇分为治疗组60例和常规组60例，两组基线资料均衡可比。常规组：接受基础治疗，包括吸氧、饮食指导、补充微量元素、静脉营养等。治疗组：在对照组基础上给予低分子肝素(那屈肝素钙注射液，南京健友生化制药股份有限公司)0.4ml：4100IU皮下注射，1次/d，1周为1个疗程，每个疗程间隔1周，连续治疗3个疗程。

1.3 凝血指标检测

采集所有受试者晨空腹静脉抗凝，离心，冷冻保存。希森美康CS 5100全自动血凝分析仪，免疫比浊法检测AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平，试剂盒由西门子有限公司生产。

1.4 观察指标

①观察FGR组、对照组以及FGR患者治疗前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平。②二维超声测量治疗前后胎儿双顶径、股骨长、头围、腹围、宫高变化，评估胎儿生长情况；彩色多普勒B超测量脐动脉血流阻抗峰速比值(S/D)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)变化。③观察两组妊娠结局，包括新生儿出生体重、新生儿窒息率、早产率、产后出血率、剖宫产率。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

FGR组：年龄(26.4±3.6)岁(21～29岁)， 体质指数(24.4±2.7)kg/m2(22～27kg/m2)，孕周(29.7±6.6)周(28～32周)，孕次(2.7±0.3)次(0～6次)，产次(1.4±0.3)次(0～3次)。对照组：年龄(26.6±3.8)岁(21～32岁),体质指数(24.0±3.0)kg/m2(21～26kg/m2)，孕周(29.9±6.0)周(29～32周)，孕次(2.8±0.3)次(0～7次)，产次(1.4±0.3)次(0～4次)。两组孕妇基线资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平

FGR组血浆AT-Ⅲ、PC水平低于对照组，D-二聚体高于对照组(P<0.05)，见表1。Spearman相关分析，AT-Ⅲ、PC与FGR呈负相关(r=-0.421、-0.502，P<0.05)，D-二聚体水平与FGR呈正相关(r=0.473，P<0.05)。

2.3 FGR患者治疗前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平变化

FGR患者中，常规组和治疗组治疗前AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平比较无差异(P>0.05)；治疗后治疗组AT-Ⅲ、PC水平升高，D-二聚体下降(P<0.05)，常规组治疗前后AT-Ⅲ、PC、D-二聚体无变化(P>0.05)。见表2。

表1 两组AT-Ⅲ、PC、D-二聚体水平比较

表2 FGR患者不同治疗组治疗前后指标水平比较

2.4 胎儿生长情况

对照组与FGR患者的治疗组宫高、头围、腹围、双顶径、股骨长增长等均无差异(P>0.05)，但治疗组大于常规组(P<0.05)。见表3。

2.5 脐动脉血流指标

RI、PI、S/D水平对照组与FGR患者治疗组治疗后比较无差异(P>0.05)，但均低于常规组(P<0.05)； FGR患者治疗组和常规组治疗前无差异(P>0.05)，治疗后治疗组RI、PI、S/D降低(P<0.05)，常规组治疗前后无变化(P>0.05)。见表4。

表3 FGR患者不同方法治疗后每周胎儿生长情况

表4 FGR患者不同方法治疗后动脉血流指标比较

2.6 妊娠结局

对照组与FGR患者治疗组，新生儿出生体重、新生儿早产率、剖宫产率、新生儿窒息率等均无差异(P>0.05)；新生儿出生体重高于常规组，新生儿早产率、剖宫产率低于常规组(均P<0.05)，新生儿窒息率、产后出血率与常规组比较无差异(P>0.05)。见表5。

表5 各组妊娠结局比较

3 讨论

胎儿正常生长发育离不开充足的营养供应和母体良好的血液循环，但妊娠期为特殊生理时期，妊娠中晚期凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X等可升高1.5～5倍，影响胎盘微循环、营养物质和氧气交换，导致FGR。张伟等[9]发现妊娠晚期孕妇血浆AT-Ⅲ、PC水平较未孕女性降低，而FGR孕妇血浆AT-Ⅲ、PC水平较正常孕妇有下降趋势，D-二聚体明显升高，提示正常妊娠女性均存在血液高凝状态，但FGR患者血液凝滞度增高，说明血液高凝状态可能是FGR发病的主要因素。提示测定血凝指标有助于监测FGR的发生和指导临床治疗。

本研究观察FGR孕妇血浆AT-Ⅲ、PC水平低于正常孕妇，D-二聚体高于正常孕妇，与相关研究结果[10-11]一致。妊娠期间凝血酶的产生消耗了大量AT-Ⅲ和PC，AT-Ⅲ抗凝功能占人体抗凝功能的70%，是肝素依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物，通过抑制或灭活各种活性凝血因子发挥抗凝血作用。PC是第二大抗凝因子，在Ca+2环境下活化，灭活凝血因子Ⅴ、Ⅷ活性发挥抗凝作用。D-二聚体是纤维蛋白降解产物，水平升高提示血液高凝状态和纤维蛋白溶解亢进，主要反映纤维蛋白溶解功能，在临床静脉血栓、肺栓塞等疾病诊断中有重要作用[12]。本研究相关分析发现AT-Ⅲ、PC与FGR呈负相关，D-二聚体水平与FGR呈正相关，提示AT-Ⅲ、PC、D-二聚体在FGR发生过程中可能存在相互拮抗和协同机制，共同促进了FGR发生和进展。

低分子肝素是临床常用的抗凝剂，可有效抑制血小板凝集，改善胎盘血液供应，提高胎儿营养和氧气供应，促进胎儿宫内生长发育[13-14]。AT-Ⅲ在抗凝治疗中与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合形成AT-Ⅲ凝血酶复合物降低或凝血酶，达到抗凝血目的；而肝素可促进这一反应过程，提高AT-Ⅲ抗凝效果[15]。本研究FGR患者采用低分子肝素治疗后AT-Ⅲ、PC水平，宫高、头围、腹围、双顶径、股骨长增长均高于常规治疗组，D-二聚体，脐血流RI、PI、S/D水平低于常规治疗组，说明低分子肝素可明显改善FGR患者的血液凝滞状态，改善胎盘血流动力学，为胎儿生长发育提供良好的血液和氧气供应，促使FGR胎儿生长发育；妊娠结局，治疗组新生儿出生体重高于常规组，新生儿早产率、剖宫产率低于常规组，说明低分子肝素治疗可改善新生儿结局。

综上，FGR患者AT-Ⅲ、PC水平降低，D-二聚体水平升高，三者可能在FGR发病中发挥拮抗或协同机制。低分子肝素抗凝治疗可显著降低患者D-二聚体水平，提高AT-Ⅲ、PC活性，改善脐血动力学促进胎儿生长发育，改善妊娠结局。但本研究未分析经低分子肝素治疗后AT-Ⅲ、PC、D-二聚体无明显改善者的妊娠结局，后续将对此类患者的妊娠结局进行深入探讨，以期为改善FGR患者的妊娠结局提供更准确的治疗方法。