艾地苯醌治疗帕金森病轻度认知障碍的临床疗效观察

马秀娟，朱宁，朱洪山，李工厂

（郑州大学第二附属医院，河南 郑州）

0 引言

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是好发于中老年的神经系统变性疾病，PD不仅引起运动症状，常常还伴随非运动症状，包括认知障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍、情感障碍等。其中轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）为进行性认知水平减退，尚未达到痴呆标准[1]。据估计，由于人口老龄化的发展，到2040年，全世界PD患者会超过1400万，是现在的2倍之多[2]，目前临床上往往运动症状更易受到关注，但非运动症状常对人们的生存质量产生严重影响[3]，给患者及照料者带来了沉重的负担。因此，对于帕金森病患者及家属尤为重要的是找寻一种有效的治疗。本实验主要观察艾地苯醌治疗帕金森病轻度认知障碍患者的认知功能、日常生活能力的疗效及不良反应的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在郑州大学第二附属医院2016年1月至2019年1月期间80例被确诊帕金森病轻度认知障碍患者，随机分为观察组、对照组各40例。该研究经伦理委员会批准。

入选标准：（1）符合帕金森病的诊断标准（标准依据英国脑库帕金森病的诊断）[4]；（2）符合轻度认知障碍诊断标准[1]；（3）治疗者自愿签署知情同意书，且依从性好。

排除标准：（1）其他原因引起的认知功能障碍（卒中、严重心理疾病、头部外伤等）；（2）严重的肢体功能障碍、言语障碍、听理解障碍者；（3）合并心肺肝肾及全身消耗性疾病；（4）意识障碍或严重精神障碍者；（5）对本药物过敏者。

1.2 研究方法

两组患者均在入院后行常规治疗，对照组在该基础上应用奥拉西坦胶囊（厂家：石药集团欧意药业有限公司；批准文号：国药准字H20031033）口服0.8 g/次，3次/天，连用24周。

观察组在基础治疗上应用艾迪苯醌（厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H10970137）口服，30 mg/次，3次/天，连用24周。

1.3 观察指标

治疗前与治疗后24周，分别通过蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[5]、连线测验（TMT）[6]、听觉词语学习测验（AVLT）[7]、日常生活能力量表（ADL）[8]等评定患者认知功能及日常生活能力，同时记录不良反应发生情况。本研究的观察指标均由两名受过培训的专业技术人员同时记录，并取平均值作为最后得分。

1.4 评价标准

患者整体认知功能用MoCA量表评估[1]，其敏感度、特异度分别为80%～100%、50%～76%，总分30分，认知功能越好分值越高；执行力用TMT量表评估[1]，敏感度、特异性分别为88%、76%，分为A、B两部分，主要记录完成测试所消耗的时间，执行力越好时间越短；记忆力用AVLT量表评估[1]，其敏感度、特异度分别为73%、71%，分为即刻记忆（AVLT-1）、短延时记忆（AVLT-2）、长延时记忆（AVLT-3）及线索回忆（AVLT-4），各15分，各部分记忆越好评分越高；日常生活能力用ADL量表评估[9]，其敏感度、特异度分别为87.2%～95.1%、74.7%～90.3，分100分，生活自理能力越强评分越高。

1.5 统计学方法

数据处理分析软件使用SPSS 20.0，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，配对样本t检验用于组内比较，独立样本t检验用于组间比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组患者在一般资料方面（年龄、性别、病程、教育年限）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前两组患者在MoCA、AVLT、ADL评分及TMT时间方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。分别见表1、表2。

表1 两组患者的基线资料比较

表2 观察组与对照组治疗前MoCA、TMT、AVLT、ADL评分比较（±s）

表2 观察组与对照组治疗前MoCA、TMT、AVLT、ADL评分比较（±s）

项目 观察组 对照组 t P MoCA 18.28±3.54 18.90±3.14 -0.834 0.407 TMT-A 82.75±22.54 77.53±20.78 1.078 0.284 TMT-B 188.95±37.15 181.28±30.86 1.005 0.318 AVLT-1 5.50±1.55 5.63±1.51 -0.365 0.116 AVLT-2 4.23±1.73 4.33±1.98 -0.240 0.811 AVLT-3 3.00±1.88 3.15±2.11 -3.337 0.737 AVLT-4 3.70±1.94 3.68±2.08 0.056 0.956 ADL 54.03±6.04 55.00±6.40 -0.701 0.485

2.2 认知功能指标评分比较

治疗后两组患者的MoCA、AVLT、ADL评分均较前提高，TMT时间缩短，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 观察组及对照组治疗前后MoCA、TMT、AVLT、ADL评分比较（±s）

表3 观察组及对照组治疗前后MoCA、TMT、AVLT、ADL评分比较（±s）

注：观察组与对照组各指标组间对照，均P＜0.001

治疗前 治疗后 t 治疗前 治疗后 t MoCA 18.28±3.54 23.80±3.00 -18.52 18.90±3.14 21.35±2.59 -14.949 TMT-A 82.75±22.54 71.65±18.75 12.88 77.53±20.78 72.13±18.02 8.064 TMT-B 188.95±37.15 168.25±30.18 9.011 181.28±30.86 169.05±28.82 4.773 AVLT-1 5.50±1.55 8.73±1.60 -22.618 5.63±1.51 7.43±1.43 -20.189 AVLT-2 4.23±1.73 6.88±1.74 -19.017 4.33±1.98 5.90±1.63 -11.036 AVLT-3 3.00±1.88 4.33±1.82 -17.797 3.15±2.11 4.18±2.14 -11.239 AVLT-4 3.70±1.94 5.40±1.89 -14.792 3.68±2.08 4.85±1.85 -9.141 ADL 54.03±6.04 65.40±6.18 -19.495 55.00±6.40 62.78±5.83 -18.003项目

2.3 治疗前后两组患者指标差值比较

两组患者治疗后与治疗前MoCA、TMT、AVLT、ADL改变量不同，样本均值对照组小于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗后与治疗前指标差值比较（±s）

表4 两组患者治疗后与治疗前指标差值比较（±s）

项目 对照组 观察组 t P MoCA 2.45±1.04 5.53±1.26 11.917 ＜0.001 TMT-A -5.40±4.24 -11.10±5.65 -5.107 ＜0.001 TMT-B -12.23±16.20 -20.70±15.55 -2.387 0.019 AVLT-1 1.80±0.56 3.23±0.80 9.206 ＜0.001 AVLT-2 1.58±0.90 2.65±0.77 5.732 ＜0.001 AVLT-3 1.03±5.78 1.33±0.57 2.335 0.022 AVLT-4 1.18±0.81 1.70±0.85 2.817 0.006 ADL 7.78±2.73 11.38±1.85 6.902 ＜0.001

2.4 不良反应

在治疗过程中，观察组出现不良反应的共11例，其中失眠7例，胃肠道不适4例；对照组出现不良反应的共13例，其中失眠9例，耳鸣2例，胃肠道不适2例。两组患者不良反应均较轻，对症处理后消失。观察组与对照组不良反应相比，发生率分别为27.50%（11/40）、32.50%（13/40），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

认知障碍是帕金森病常见的非运动症状，PD-MCI在非痴呆PD患者中普遍存在，且可预示着痴呆的发生[10]，平均患病率约为27%，其中年龄＞65岁是10～20%，每年约10～15%可进展到痴呆[11]，患者在晚期PD阶段具有更明显和广泛的认知功能障碍，因此预后更差。PD相关的认知障碍主要有语言障碍、注意力障碍、记忆力障碍、执行功能障碍、视空间能力障碍等，其中PD-MCI主要表现为执行力障碍及记忆力障碍，尤其是执行力障碍[12-13]。

PD-MCI的发病机制尚未完全明了，可能与多巴胺系统、路易小体沉积、淀粉样沉积、乙酰胆碱系统失调及边缘系统等多种因素有关[14]，其中多巴胺能神经元的缺失引起氧化应激反应及线粒体功能障碍是其重要机制[15]。氧化应激反应是由于氧化、抗氧化平衡失调，机体产生大量的活性自由基（reactive oxygen species，ROS）。正常情况下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等ROS清除系统的存在，使机体不受ROS损伤的影响。PD患者线粒体呼吸链复合物I活性下降，三磷酸腺苷（ATP）产生减少，促使ROS生成及离子通道的开放，使ATP进一步消耗，由于能量耗竭而致多巴胺能神经元凋亡[16]；ROS还可与蛋白质、脂质反应造成脂质过氧化，造成细胞膜结构破坏，从而致多巴胺能神经元损伤[17]。而多巴胺神经元损伤又可产生大量的ROS，从而形成恶性循环。

目前为止，改善认知障碍的干预手段很多，但对于PD-MCI的干预手段有限，主要包括认知知觉障碍功能训练、物理治疗、脑刺激技术、音乐治疗及艺术治疗等非药物治疗[18]，而药物治疗很少，且未得到FDA批准。奥拉西坦是一种环氨基丁酸衍生物，可改善脑代谢，提高脑组织葡萄糖和氧利用率，同时可激活组织蛋白激酶C从而改善认知功能。有研究指出，奥拉西坦可提高轻度认知障碍的认知水平[19]。艾地苯醌属于醌类化合物，可通过血脑屏障，起改善脑代谢、抗氧化作用，可保护线粒体呼吸链的结构完整，降低氧化应激造成的损伤；还可激活线粒体呼吸活性，提高脑内葡萄糖利用率，使ATP产生增加，进而抑制由于脂质过氧化作用所致的膜障碍，从而保护线粒体膜功能[20]。目前关于艾地苯醌治疗PD-MCI的研究尚缺乏有效证据，本研究观察两组患者的MoCA、AVLT、ADL评分及TMT时间，结果显示，治疗24周后对照组及观察患者MoCA、AVLT、ADL评分均较前提高，TMT时间均较前缩短，且观察组优于对照组，说明艾地苯醌和奥拉西坦都可改善PD-MCI的认知功能及日常生活能力，而艾地苯醌治疗效果更显著；两组患者不良反应的比较，差异无统计学意义，且不良反应较轻，对症处理后均消失，说明用药安全。实验结果表明，艾地苯醌可改善PD-MCI患者整体认知功能、执行力、记忆力及日常生活能力，其中可能的原因是通过降低氧化应激损伤及保护线粒体功能来实现的。

本研究也存在需要改进的部分，比如本研究所选择的参考指标存在部分主观性，缺乏有效的生物学标志物，目前有研究表明脑脊液中Aβ1-42降低与认知功能减退概率呈正相的关[21]，但本院尚未开展该项目检测，因此在以后的研究中，若条件允许需尽量完善相关检查；另外，本研究未能能长时间随访观察，远期治疗效果尚缺乏临床资料，可延长随访时间进一步证实。

综上，艾地苯醌对于改善PD-MCI患者的认知功能及日常生活能力方面疗效肯定，有效且安全。