冠状动脉旁路移植术治疗缺血性心脏病合并左心功能不全

2020-03-28刘猛王嵘

医学综述 2020年4期

刘猛，王嵘

(解放军总医院心血管外科，北京 100853)

心力衰竭是严重危害人类健康的重大疾病，而缺血性心脏病是引起心力衰竭的主要病因，急性失代偿性心力衰竭注册研究及一些慢性心力衰竭研究显示，缺血性心脏病患者占入组患者的60%～80%[1-2]。心肌梗死后心肌细胞的丢失或慢性缺血引起的心肌“冬眠”及“顿抑”均可导致左心功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)，目前临床对LVD的定义及分类主要以超声心动图测定的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)为标准，即收缩功能减退性心力衰竭，LVEF在35%～50%为轻中度LVD，LVEF<35%为重度LVD[3]。冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)作为治疗缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)的主要方法已在临床应用50年，与药物治疗和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)相比，其长期疗效更确切，积累了大量的循证医学证据。LVD是IHD中重要的临床亚组，CABG治疗LVD的临床疗效一直是临床研究的热点和难点，早期的冠状动脉手术研究和近期的缺血性心脏病的外科治疗(surgical treatment for ischemic heart failure，STICH)研究均证实了CABG治疗IHD合并LVD的临床意义，同时也推动了相关指南的完善，但临床证据尚不充分，相关指南的证据级别也较低。现对近年来CABG治疗IHD合并LVD的临床研究进展予以综述，从而对当前CABG在该领域的地位和作用进行客观评价，为今后开展相关研究提供借鉴。

1 IHD合并LVD血运重建的指征

任何一种治疗方法都不是孤立的，应是联合互补的，在PCI发展之前，IHD合并LVD患者的主要治疗方式是外科血运重建，即建立在最佳药物治疗基础上的CABG，因为单纯药物治疗并不能有效控制病情、降低死亡率，并且早期多项回顾性研究相继证明了对于IHD合并LVD患者，CABG的疗效优于单纯内科药物治疗[4]。然而，随着心力衰竭治疗药物的不断更新以及相关研究的深入，药物治疗LVD的临床结果较之前发生了很大变化，而且药物治疗作为CABG或PCI等血运重建治疗基石的理念也逐渐深入人心，使药物治疗与血运重建之间的竞争关系逐步转变为互补关系，应该说，该领域近十年最具影响力的STICH及缺血性心脏病的外科治疗的延展研究(surgical treatment for ischemic heart failure trial extension study，STICHES)研究结果的发布发挥了极为重要的作用[5-6]。

STICH研究是全球首个针对IHD合并重度LVD患者开展的多中心前瞻性随机对照临床试验，共纳入1 212例重度LVD患者，5年随访结果显示，CABG+药物治疗组心源性死亡及心力衰竭再次入院发生率显著低于药物治疗组，其后续STICHES的10年随访结果则明确证实CABG+药物治疗组在全因死亡率方面明显低于药物治疗组[6]。鉴于以上研究结果，2013年美国心脏病学会/美国心脏学会指南提出，CABG/PCI等适用于患有心绞痛和“合适的”冠状动脉解剖结构且正在接受指南推荐药物治疗的LVD患者，尤其是患有左主干狭窄(>50%)或左主干等效疾病的患者，此外，对于轻度至中度LVD(LVEF 35%～50%)和显著(直径狭窄≥70%)多支血管冠状动脉病变或左前降支近端冠状动脉狭窄的患者，当预期血运重建的区域仍有存活心肌时，CABG可以提高患者生存率[7]。欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断及治疗指南针对症状性心力衰竭、LVEF<35%稳定型心绞痛患者的治疗指出，尽管用β受体阻滞剂，伊伐布雷定和其他的抗心绞痛药物治疗，心绞痛仍然存在，那么可以推荐进行CABG或PCI，同时指南也提出，对于接受外科手术的重度LVD合并左主干或多支血管病变患者，应首选CABG，而PCI可作为CABG的替代治疗[8]。

2 CABG治疗IHD合并LVD手术方式的研究

自20世纪60年代起，经典的CABG在体外循环下进行，外科医师在心脏停搏条件下能够更从容地完成桥血管与靶血管的精细吻合，保证吻合口通畅，也更有可能实现完全性血运重建，这被认为是CABG长期效果优于PCI的主要方面。但是，体外循环心脏停搏技术对部分高危患者(如合并脑血管疾病、外周血管狭窄、肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、凝血功能异常、心功能不全等疾病的患者)的术后早期康复提出了严峻的挑战，因此非体外循环下冠状动脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)应运而生。但由于OPCAB难度大，对术者技术要求比较高，另一方面LVD患者因心功能差、左心室扩大、合并二尖瓣关闭不全的比例高，术中难以耐受频繁、长时间的搬动，所以目前直接在LVD患者中比较CABG与OPCAB应用效果的研究相对缺乏。两项比较OPCAB与CCABG的大型前瞻性随机对照试验体外循环下CABG与OPCAB随机对照研究和体外循环下CABG与OPCAB再血管化随机对照研究均因纳入LVD患者比例过低而无法借鉴，因此近年来的各类指南也并未对该类患者适合采用何种术式给予明确推荐[9-10]。

前瞻性随机对照试验具有较强的统计学效力和临床证据，但受到风险因素和伦理要求的制约，高危患者往往未能作为研究对象，导致选择偏倚。因此，部分学者提出在观察OPCAB对LVD患者应用的研究方面，回顾性研究的数据更能代表典型的患者群体，反映真实世界的医疗实践[11-12]。Keeling等[13]回顾性分析了美国胸外科医师学会数据库中25 667例接受CABG手术的LVD患者的临床资料，通过倾向评分匹配方法发现，与CCABG组相比，OPCAB组的远端吻合明显减少、不完全血运重建比例较高、手术死亡风险明显降低，提示LVD患者在OPCAB中获益更大。Jarral等[14]对23项涉及7 000多例LVD患者非随机研究的荟萃分析显示，与CCABG组相比，OPCAB组完全血运重建比例较低，回旋支和后降支动脉支配区域桥血管数量较少，但OPCAB组患者术后早期死亡率仍较低。通常不完全血运重建与长期生存较差有关，但在Jarral等[14]的荟萃分析中，PCI与CABG两组患者中远期生存率并无差异。流行病学研究发现，LVD患者10年生存率低于非LVD患者，因此OPCAB所导致的不完全血运重建并不会改变LVD患者长期预后[15]。

3 CABG同期二尖瓣/室壁瘤切除手术治疗IHD合并LVD的研究

3.1CABG同期二尖瓣手术的必要性及具体选择 IHD合并LVD的患者多数同时具有陈旧性心肌梗死病史，心肌梗死引起的左心室重构可继发二尖瓣瓣环扩张、乳头肌移位以及瓣叶对合不良等一系列结构与功能的改变，最终导致继发性二尖瓣关闭不全[16-18]。CABG同期行二尖瓣手术的合理性在于，单纯CABG不能有效减轻二尖瓣关闭不全，并且持续进展的二尖瓣关闭不全有可能导致预后进一步恶化。然而，同期手术必然会增加手术时间和操作风险，另外由于缺血性二尖瓣关闭不全的病因在于左心室重构而非瓣膜本身，因此二尖瓣修复的耐久性以及二尖瓣置换带来的瓣膜寿命和凝血相关并发症都应慎重考虑，在尚未明确同期手术是否能够给患者带来临床获益之前，CABG同期行二尖瓣手术一直存在争议[19-22]。

早期研究表明，CABG联合二尖瓣手术能够使患者生活质量获益，而观察性研究显示联合手术有生存率方面的获益[23-24]。一项对102例中度缺血性二尖瓣关闭不全患者的随机试验研究显示，行CABG联合二尖瓣修复手术(48例)和单纯CABG(54例)的患者5年死亡率差异无统计学意义(6.3%比11.2%)，接受CABG联合二尖瓣修复患者的心功能显著优于接受单纯CABG患者，且美国纽约心脏病协会 Ⅱ 级及以上的患者更少(15.5%比43.7%)[24]。相似的是，多中心随机缺血性二尖瓣评估发现二尖瓣瓣环成形同期行CABG并不影响病死率，但能改善心功能容量(氧耗量峰值)并有效逆转左心室重塑[23]。但有研究表明，不管是症状还是病死率，CABG联合二尖瓣修复组都未能比单纯CABG有更多获益[19-22]。美国心胸外科试验协作网开展的一项迄今规模最大的多中心前瞻性随机对照研究，将301例中度缺血性二尖瓣关闭不全患者随机分为单纯CABG组和CABG联合二尖瓣修复组，2年随访时发现CABG联合二尖瓣修复组在提高远期生存率、降低不良事件发生率以及逆转左心室重构程度方面并没有优于单纯CABG组，但CABG联合二尖瓣修复组的旁路移植手术时间、术后住院时间更长，且脑血管并发症更多，所以需要进行更长时间的随访来明确减轻二尖瓣反流是否能为患者带来长期临床获益[22]。

综合以上研究结果，2014年美国心脏病学会/美国心脏协会血运重建指南和欧洲2014及2018年血运重建指南在IHD合并LVD继发二尖瓣关闭不全的问题上，均未给出证据等级较高的临床推荐[8]。由于没有新的证据出现，欧洲指南在这一问题上未进行更新，但比美国指南更为积极，对于重度缺血性二尖瓣关闭不全同时合并LVEF>35%的患者，推荐在CABG同期行二尖瓣手术,但缺乏研究支持。但对于LVEF<35%的患者，在有证据表明存在存活心肌的前提下，专家共识推荐CABG同期行二尖瓣手术。可以看出，以上推荐均来自专家共识而非前瞻性随机对照研究，提示该领域需要更为严谨的大规模多中心临床试验来验证[8]。

3.2CABG同期室壁瘤切除左心室成形手术的必要性及具体选择透壁性心肌梗死后左心室室壁瘤的发生率为3%～38%，占心肌梗死后生存患者的10%～20%，内科药物治疗5年的生存率为50%，10年生存率为20%，并且一旦患者出现心功能失代偿，病情会很快恶化导致死亡，此外，左心室室壁瘤引起的顽固性室性心律失常(如多源频发室性期前收缩或室性心动过速)，均可造成突发心源性猝死，左心室壁附壁血栓脱落还可导致体循环系统栓塞[25]。因此，临床上心肌梗死后心绞痛、心力衰竭、恶性室性心律失常以及大的附壁血栓均是实施室壁瘤切除左心室成形术的指征，室壁瘤切除的目的是去除梗死区域的瘢痕组织，消除引发恶性室性心律失常的心内膜组织，去除瘢痕区域的附壁血栓；左心室成形术的目的是恢复左心室正常的锥形结构和容积大小，改善左心室泵血功能；尽管一系列单中心回顾性研究认为对于IHD合并LVD患者，同期手术能够改善患者生活质量、提高长期生存率，但直到STICH研究公布之前，临床一直缺乏前瞻性随机对照试验对这一问题的研究[26-28]。

STICH研究是迄今为止第一个也是唯一一个涵盖了缺血性心脏病合并左心功能不全患者左心室重建的前瞻性随机对照试验[29]。左心室重建随机化的入选标准包括①适合CABG的冠状动脉疾病；②LVEF≤35%；③适合心室重建的心肌运动障碍区域；④心力衰竭症状明显。尽管与单纯CABG相比，CABG联合左心室重建的收缩末期容积指数显著降低，但全因死亡率或心源性再住院率并没有显著变化，亚组分析显示左心室扩张的严重程度及LVEF的减退程度与手术效果呈负相关，而左心室成形术后收缩末期容积指数<70 mL/m2的患者长期预后优于单纯CABG组[8]。基于此研究，2018年欧洲血运重建指南推荐对于合并大室壁瘤、附壁血栓、恶性心律失常、心力衰竭症状的LVD患者，可以考虑实施室壁瘤切除术，专家共识提出左心室成形术应该在有经验的中心对高度选择的患者实施[8]。

4 IHD合并LVD患者CABG与PCI治疗的对比研究

近年来PCI技术发展迅猛，第二代药物洗脱支架比上一代甚至裸金属支架更灵活，能够在复杂的解剖结构间进行输送，同时支架再狭窄率和血栓形成率较低[30-31]。随着支架系统本身的改进，桡动脉作为手术操作进入部位的使用率大大增加，内科介入医师可以更加灵活地使用分流血流储备及血管内成像，可以在高风险的亚组中(合并左心功能不全的冠心病患者)进行围手术期左心功能支持，以期在最安全的条件下完成冠状动脉介入治疗。所以对于血运重建方式的选择，现有的临床证据仍不充分，比较有代表性的SYNTAX研究[32]和FREEDOM研究[33]均存在纳入LVD患者比例过低的缺点，因此其研究结果无法应用于LVD患者的血运重建策略选择。尽管最新版欧洲血运重建指南对LVEF <35%的患者给出CABG手术IB类推荐，然而由于目前尚缺乏直接比较LVD患者CABG与PCI治疗的前瞻性随机对照研究结果，所以对于血运重建策略的选择，更多地依赖于近年来各项回顾性研究的结果[8]。下面就主要的临床研究结果进行逐项阐释。

Yang等[34]开展的一项单中心回顾性研究比较了IHD合并LVD患者PCI与CABG治疗的长期随访结果，共纳入患者953例，其中PCI组402例，CABG组551例，倾向性评分匹配后共282对，中位随访时间32个月，研究结果显示,全因死亡率及长期累积死亡率PCI组与CABG组比较差异均无统计学意义；主要心脑血管不良事件发生率PCI组高于CABG组(35.5%比24.1%,P=0.036)；重复血运重建的发生率PCI组高于CABG组(11.3%比4.3%,P=0.018)，研究认为，除了重复血运重建和心脑血管不良事件外，PCI与CABG的长期临床结果具有可比性。Marui等[35]开展的一项多中心回顾性注册研究比较了PCI与CABG治疗IHD合并LVD患者的5年随访结果，共纳入患者908例，将LVEF<50%的患者分为中度LVD(LVEF 35%～49%)和重度LVD(LVEF<35%)，结果显示PCI组心源性死亡风险显著高于CABG组(HR=2.39，95%CI1.43～3.98,P<0.01)，而全因死亡风险PCI组与CABG组比较差异无统计学意义，研究结果表明，在药物洗脱支架时代复杂的冠状动脉病变合并LVD的患者，CABG的5年生存结果优于PCI。Bangalore等[36]对比研究IHD合并重度LVD(LVEF<35%)患者接受药物洗脱支架与短期(30 d)及长期(中位随访时间2.9年)的CABG治疗，共纳入2 126例非左主干病变患者，研究发现，CABG组与PCI组在2.9 年的中位随访时间内长期生存率差异无统计学意义，PCI组再血管化及心肌梗死的发生风险显著高于CABG组，但脑卒中风险低于CABG组(HR=0.57，95%CI0.33～0.97，P=0.04)。Kang等[37]开展了类似的研究，共纳入患者911例，中位随访时间37个月，同时涵盖了左主干病变患者，研究发现，CABG组全因死亡风险明显低于PCI组(调整后HR=0.43，95%CI0.31～0.61，P<0.01)，CABG组心源性死亡风险也明显低于PCI组(调整后HR=0.49，95%CI0.33～0.73，P<0.01)，但脑卒中与心肌梗死的发生风险两组差异无统计学意义。

该领域迄今最有影响力的研究是Nagendran等[38]在2013年发布的艾伯塔省冠心病预后评估项目研究结果，该研究样本取自阿尔伯特省冠心病前瞻性注册登记数据库，纳入了1995—2008年该数据库中2 965例重度LVD患者(CABG组1 366例，PCI组1 599 例)，配对后共计718对重度LVD患者(倾向性匹配评分后)，旨在弥补SYNTAX研究未能纳入足够多LVD患者的不足，对比分析PCI与CABG术后的长期随访结果显示,与CABG组相比，PCI组1年、5年、10年和15年全因死亡风险及再血管化率显著增高(26.7%比5.7%，P<0.01)，研究认为，IHD合并LVD患者可以从CABG中受益，与PCI相比，CABG的长期存活率更高且重复血运重建率较低。2018年，该团队又发布了CABG与PCI治疗IHD合并LVD以及糖尿病的对比研究结果，倾向性匹配评分后，共纳入该中心2004—2016年接受CABG或PCI且LVEF<50%的IHD合并糖尿病患者1 738例，结果显示，与CABG相比，PCI与中度LVD、重度LVD队列中主要不良心脑血管事件的发生风险相关(P<0.01)；PCI和CABG之间的脑卒中的发生率差异无统计学意义；EF<35%分层中PCI组心肌梗死发生率显著高于CABG组，并且在EF 35%～49%分层和EF<35%分层中，PCI治疗的患者中再次发生血运重建更为频繁，在中位时间5.5年的长期随访中，接受CABG治疗的IHD合并LVD以及糖尿病患者的主要心脑血管不良事件的发生率显著降低，长期存活率更高，而脑卒中事件风险的风险更低[39]。

以上这些研究纳入患者的条件不同，尽管有些使用的统计匹配可能会调整基线变量的差异，但它无法完全消除这些差异对研究的影响，另外时间跨度大，无法兼顾到内科介入治疗迭代发展这一因素。虽然对缺血性心脏病合并左心功能不全这一高危人群进行内外科随机对照研究困难重重，但确实亟需分层更为精细、样本量更大和随访时间更长的多中心前瞻性随机对照研究来提供高级别的临床证据，进一步明确这一亚组人群的血运重建策略。