颅内动脉粥样硬化与绝经后女性骨密度相关性研究

吴庆秋 王雅蓉 马丽

宁夏医科大学总医院心脑血管病医院特需科，宁夏银川750004

动脉粥样硬化和骨质疏松症以往被视为是与衰老相关的两种独立疾病。然而，越来越多的证据提出了骨密度(bone mineral density，BMD)和动脉粥样硬化之间与年龄无关的可能性。最近的一项荟萃分析［1］表明，BMD降低是女性出现脑卒中的危险因素。虽然已知颅外颈动脉粥样硬化与BMD降低有关［2－3］，但并没有关于BMD与颅内动脉粥样硬化相关的数据，颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中的一个众所周知的危险因素［4］。颅内前循环(AC)动脉和颅内后循环(PC)动脉在许多方面是不同的。在解剖学上，PC动脉的口径比AC动脉的口径小［5］。因此，每分钟大约有700 mL的血液流经两条颈内动脉，而每分钟有100～200 mL的血液流经椎底动脉系统［6］。颈总动脉和颈内动脉分叉形成较小的远端动脉(颈内动脉和颈外动脉以及大脑中动脉和大脑中动脉)，而成对的椎动脉合并成一个较大的远端动脉(基底动脉)［6］。组织学上，PC中血管周围交感神经的浓度低于 AC［7］。此外，不同的危险因素与颅内动脉粥样硬化的不同部位有关［8］。大脑中动脉粥样硬化的危险因素是年龄较大和高血压，其中颅内椎动脉粥样硬化的危险因素是无症状亚洲人群中的高脂血症和冠心病［8］。本研究的目的是评估无卒中中国汉族女性人群中BMD降低与颅内动脉粥样硬化之间的关系。此外，对颅内动脉粥样硬化中的AC(大脑中动脉和颅内颈动脉)和PC(基底动脉和颅内椎动脉)与BMD相关性进行了比较，因为不同部位颅内动脉粥样硬化的危险因素也不同［8］。

1 材料和方法

1.1 研究人群

研究人群为137名2015年6月至2018年4月在宁夏医科大学总医院心脑血管病医院特需科就诊的年龄大于55岁的绝经后女性患者。所有受试者均进行了脑三维磁共振血管造影(MRA)检测和脊柱进行双能X射线吸收测量扫描。回顾性分析受试者医疗记录，37名受试者由于以下原因被排除:①先前中风的存在;②没有任何血压的记录;(3)缺乏标准实验室检测结果;④存在MRA中的假象。因此，本研究共纳入100名受试者。

1.2 方法

1.2.1 信息采集:作为健康检查的一部分，使用标准化问卷来获取有关病史的信息，包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、心脏病、当前使用药物、绝经状态、饮酒和当前吸烟习惯的存在。测量受试者血压、身高和体重，计算体质量指数。禁食过夜后于早晨获得血液样品以测量血清钙、磷酸盐、葡萄糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和肌酸酐。通过标准自动分析仪技术(Modular DP analyzer，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)进行实验室测量。高血压定义为140/90 mmHg以上或经医生诊断具有高血压病史;糖尿病定义为空腹血糖浓度≥126 mg/dL或经医生诊断为有糖尿病史;高胆固醇血症定义为低密度脂蛋白胆固醇浓度≥160 mg/dL或总胆固醇浓度≥240 mg/dL;慢性肾病定义为肾小球滤过率＜60 mL(min·1.73 m2);如果年龄在60岁或以上，或报告有自然绝经或行过双侧卵巢切除术，女性被定义为绝经后;目前饮酒者被定义为在过去一周内饮用一种或多种酒精饮料的参与者。

1.2.2 三维磁共振血管造影(MRA)检查:脑三维磁共振血管造影(MRA)检查均采用3.0 T磁共振系统(Sonata，Siemens，Erlangen，Germany)进行。符合研究条件的颅内动脉粥样硬化必须位于颅内颈动脉，中脑的水平部分，罗勒腋窝或颅内椎体中。颅内硬化的程度分为 5级:0级(正常，信号减少＜25%);1级(轻度狭窄，≤25%信号减少＜50%);2级(中度狭窄，信号减少≥50%);3级(严重狭窄，远端动脉信号存在引起的局灶性信号丢失)和4级(闭塞)［9］。本研究中使用的颅内动脉粥样硬化评定方案已在常规血管造影的对比研究中得到验证［9］。前循环(AC)中动脉粥样硬化程度最高的动脉硬化的等级被视为AC中动脉粥样硬化的代表性等级。同样的原理适用于PC中动脉粥样硬化的代表性等级。为了分析的目的，将AC的代表性动脉粥样硬化等级和PC的代表性动脉粥样硬化等级分为三个动脉粥样硬化等级组:0级动脉粥样硬化，动脉粥样硬化1级和2～4级动脉粥样硬化。

1.2.3 骨密度检测:使用Lunar DPXNT双能X射线吸收仪(GE Health care Lunar，Madison，WI，USA)对受试者腰椎(L1～4)的 BMD(g/cm2)进行测量。在质量保证程序运行期间，每隔一天在扫描仪上测量BMD，并根据制造商的说明检查其在预期值的0.03 g/cm2范围内，T值＜－1被定义为低骨量。

1.3 统计学分析

在AC中有和没有颅内动脉粥样硬化的受试者之间比较人口统计学变量和血管危险因素，然后通过卡方检验、Fisher‘s精确检验或 Student’s t检验检验在PC中有和没有颅内动脉粥样硬化。双变量和多变量逻辑回归模型中P＜0.05表示有统计学意义。低BMD保留在多变量模型中，无统计学意义。分别估计AC中颅内动脉粥样硬化和PC中颅内动脉粥样硬化的优势比(OR)和95%置信区间(CI)。Kruskal－Wallis检验用于确定动脉粥样硬化等级组之间的差异，Jonckheere－Terpstra检验用于评估动脉粥样硬化等级组的趋势。对所有统计分析显著性水平设定为P＜0.05。使用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。

2 结果

表1列出了100名女性参与者的一般特征。受试者年龄范围为55～75岁，颅内动脉粥样硬化中PC和AC患病率分别为64%和67%。颅内动脉粥样硬化中AC与女性患者的低BMD相关(表2)。颅内动脉粥样硬化中PC的女性血磷水平显著升高，而T值显著低于颅内动脉粥样硬化中无PC的女性，高脂血症和低BMD在PC颅内动脉粥样硬化女性中更为常见，低BMD与PC中的颅内动脉粥样硬化显著相关(表3)。在女性的多变量分析中，低BMD、高脂血症和较高的血磷水平与颅内动脉粥样硬化中PC的存在有关(表4)。

表1 女性研究人群的基线特征Table 1 Baseline characteristics of the study population of females

表2 存在或不存在AC的血管危险因素Table 2 Vascular risk factors by the absence or presence of the AC

表3 PC中存在或不存的血管危险因素Table 3 Vascular risk factors by the absence or presence of the PC

表4 颅内动脉粥样硬化存在的Logistic回归模型分析Table 4 Logistic regression model analyses for the presence of intracranial atherosclerosis

3 讨论

本研究表明，低BMD与女性亚临床颅内PC和AC动脉粥样硬化有关。另外，BMD与女性颅内PC动脉粥样硬化程度之间存在负相关关系。这项研究结果与其他研究结果相似，表明BMD与颅外颈动脉粥样硬化之间以及BMD与中风之间密切相关［2－3］。许多因素可以影响骨骼和动脉的疾病发展。首先，有学者提出动脉粥样硬化－脂质－骨骼模型可以解释低BMD和动脉粥样硬化之间的关联［10］。氧化低密度脂蛋白胆固醇促进血管平滑肌细胞的成骨细胞分化，导致动脉壁矿化［11］。然而，在骨骼中，氧化的低密度脂蛋白胆固醇刺激骨髓基质细胞经历脂肪形成而非成骨细胞分化，导致骨量减少［12］;其次，骨保护素是一种可溶性诱饵受体，可抑制核因子кB配体的受体激活剂，被认为是骨代谢和动脉粥样硬化的调节因子［13］;第三，促炎细胞因子如白细胞介素－1、肿瘤坏死因子和白细胞介素－6可刺激破骨细胞前体细胞和成熟破骨细胞，从而增强再破坏作用。促炎细胞因子也在血管组织中产生，它们在动脉粥样硬化中的作用是众所周知的［14］。BMD与动脉粥样硬化反向关联的另一种解释涉及内皮功能，其通过释放血管扩张剂如一氧化氮在预防动脉粥样硬化中具有重要作用［15］。

本次研究发现，低BMD和血磷与PC中的颅内动脉粥样硬化相关，但与AC中的颅内动脉粥样硬化不相关，目前尚不清楚为什么低BMD与PC中颅内动脉粥样硬化的关联性强于AC。不同的常规血管危险因素与颅内动脉粥样硬化的不同部位有关。与其他风险因素一样，BMD可能会产生不同的影响，具体取决于血管床的位置和类型。例如，在动脉粥样硬化的多民族研究中，较低的BMD与较低的踝肱指数和较大的颅外颈内动脉内膜－内侧厚度相关，研究还表明，与女性计算机断层扫描评估的腹主动脉钙化评分相比，BMD与冠状动脉钙化评分的相关性更强［4］。目前尚不清楚本次研究在女性中观察到的BMD与颅内动脉粥样硬化之间存在关联的原因。国外一项研究［16］中发现掌骨骨丢失与女性主动脉钙化的进展有关;最近的一项分析显示，BMD下降与女性卒中风险增加有关［1］。

考虑到颅内动脉粥样硬化是中风的重要危险因素，女性特有的激素特点可能与BMD和颅内动脉粥样硬化相关的潜在病理生理学有关。雌激素缺乏是女性骨质疏松症和动脉粥样硬化的一个众所周知的危险因素［17］。在自然或手术绝经后，女性心血管疾病的发病率增加［17］。雌激素的使用可以减少动物模型中动脉粥样硬化斑块的形成和年轻女性心血管疾病的发生［17］，同时抑制骨吸收和增加女性骨量。一些随机临床试验［18］显示，雌激素对年轻、健康的绝经后妇女没有预先存在的动脉粥样硬化具有抗动脉粥样硬化作用。雌激素对早期动脉粥样硬化病变的有益作用是通过其对血浆脂质谱、内皮型一氧化氮合酶、促炎细胞因子和骨保护素的影响来介导的［17］。此外，雌激素具有促进血磷升高，而血磷升高与颅外颈动脉粥样硬化和卒中风险有关［19］。细胞外磷水平升高促进血管钙化的多种信号通路，包括钙化抑制剂减少、细胞外基质降解增加、成骨分化和血管平滑肌细胞凋亡以及囊泡释放［14］。有趣的是，这项研究表明，血磷水平与颅内动脉粥样硬化之间以及BMD与颅内动脉粥样硬化之间呈负相关关系。矿物质代谢的异常调节可以解释BMD与颅内动脉粥样硬化的负相关性以及该关联中的性别差异。

本次研究也有一定的局限性。首先，在一个时间点测量BMD和颅内动脉粥样硬化，这限制了因果关系的结论;其次，从单个骨骼部位评估BMD。在老年参与者中，由于骨关节炎的改变，应谨慎解释脊柱骨密度;第三，是通过年龄和绝经状态间接估计女性的雌激素缺乏;第四，缺乏足够的处方和依从性数据、剂量、治疗持续时间或雌激素、黄体酮、糖皮质激素的类型。此外，还没有骨质疏松症和骨骼健康的其他标志物(甲状旁腺、甲状腺素、维生素D和骨转换标志物);第五，大多数参与者都是没有中风的中老年女性，结果可能与骨质疏松或严重颅内动脉粥样硬化患病率较高的其他人群有所不同。

综上，本研究显示绝经后女性低腰椎BMD与颅内PC和AC动脉粥样硬化之间存在显著关联。