胰岛素抵抗与2型糖尿病合并骨质疏松发生骨折风险的相关性研究

皮艳 王浩然 谭兴容 沈皆亮 徐洲 李磊 钟小明*

1．重庆市第九人民医院内分泌科，重庆400700

2．重庆医科大学附属第一医院，重庆400016

3．重庆市第九人民医院骨二科，重庆400700

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是其主要特征［1］。IR 是指机体对生理剂量的胰岛素生物反应低于正常水平的现象，是T2DM的重要发病机制之一。越来越多的研究［2］表明IR可以导致骨代谢紊乱，进而损害骨微结构稳定性，降低骨强度，导致糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)的发生。

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加、易引发骨折为特征的全身骨代谢疾病，骨折是其最为严重的并发症。骨质疏松性骨折容易导致患者长期顽固疼痛和功能障碍，因其高发病率、高致残率，日益成为一个严重的公共健康问题［3］。最新流行病学调查［4］显示，T2DM患者的骨折风险比正常群体高了62%，但具体相关的风险因素尚未有定论。因此，本项研究主要探讨IR是否为T2DM并发骨折的重要影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性纳入2015年6月至2017年6月在重庆市第九人民医院内分泌科门诊就诊或住院的T2DM患者，以自愿原则加入本项课题。该研究方案获得重庆医科大学伦理委员会批准，所有患者均签署了临床研究知情同意书。纳入标准如下:①首次诊断为T2DM，诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》(2017版)［5］诊断标准;②女性年龄≥55岁，自然绝经。男性年龄≥65岁;③经双能X线吸收仪(GE公司，美国)检测骨密度(bone mineral density，BMD)低于同种族、同性别骨峰值≥2.5个标准差，即T值≤－2.5，符合骨质疏松症诊断标准［6］;④未进行过抗骨质疏松及降糖治疗。排除标准:①合并有其他器官系统严重基础疾病;②合并有其他糖尿病并发症，如糖尿病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病酮症酸中毒等;③患有其他因素导致的继发性骨质疏松症，如大剂量糖皮质激素、甲状旁腺亢进、肾性骨病等引起的骨质疏松症;④有骨折病史。

除常规降糖治疗方案外，所有纳入患者接受基础抗骨质疏松治疗，每日口服钙剂600 mg、阿法骨化醇0.5 μg。新发骨折根据随访过程中依据患者症状和影像学表现，由两名骨科医师确认。基于骨质疏松脆性骨折的特点，可以没有明确的外伤史。因此一旦患者出现局部疼痛，嘱患者立即就医行X线、CT和MRI检测，尤其MRI提示局部骨组织出现水肿信号即定义为新发骨折。由此将上述随访患者分为骨折组(A组)和无骨折发生对照组(B组)。

1.2 方法

收集患者一般信息，包括年龄、性别、骨密度，身高、体重，并根据公式计算体质量指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。入院时血清骨代谢指标PINP和β－CTX采用酶联免疫吸附法(enzyme－linked immuno sorbent assay，ELISA)测定。稳态模型－胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA－IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5，其中HOMA－IR≥1.73定义为 IR［7］。抽取患者清晨空腹静脉血后，通过葡萄糖氧化酶法测定血糖水平，采用固相放射免疫法测定血浆胰岛素水平。参考既往文献，将IR患者分为低IR组(IR＜2)、中IR组(2≤IR≤6)、高IR组(IR＞6)，进一步行亚组分析。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料用平均数±标准差表示，组间比较用t检验;计数资料用率表示，组间比较用卡方检验;各指标的相关性采用Pearson相关性分析及多元线性回归分析法。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

本项研究共纳入患者157例，其中A、B两组各47例和110例，骨折发生率为29.93%。就骨折部位而言，A组患者中22例为脊柱骨折(46.81%)，15例为髋部骨折(31.91%)，6例为桡骨远端骨折(12.77%)，余4例为其他部位骨折。两组患者在性别比、年龄、随访时间、入院骨密度和BMI值比较中均无明显差异(P＞0.05)。但两组骨代谢指标PINP和β－CTX值存在明显差异(P＜0.05)。此外，A组患者血糖明显增高，且IR的发病率、HOMA－IR值均显著高于B组，差异具有统计学差异(P＜0.05)。详见表1。

表1 一般资料比较Table 1 The general data comparison

2.2 各IR亚组比较

对各IR亚组进一步分析发现，随着HOMA－IR值逐渐升高，血糖和骨折发生率也随之增高(P＜0.05)，但各组BMI和骨密度差异未见明显差异(P＞0.05)。骨代谢指标分析发现高HOMA－IR值患者PINP值明显降低(P＜0.05)，但β－CTX值在各IR组中差异并不明显(P＞0.05)。详见表2。

表2 各IR亚组比较Table 2 Different IR subgroup comparison

2.3 骨折风险因素分析

在校正了性别和年龄因素后，Pearson相关性分析显示骨折发生率与血糖(r=0.247，P=0.034)和HOMA－IR 值均呈正相关(r=0.372，P=0.009)，与骨密度(r=－0.439，P=0.131)和 BMI值(r=0.292，P=0.092)无显著相关性。此外，骨折发生率与PINP 值呈负相关(r=－0.015，P＜0.001)，与 β－CTX值无显著相关性(r=0.638，P=0.253)。进一步分析表明 HOMA－IR值与 PINP值呈负相关(r=－0.361，P=0.025)，而与 β－CTX 值无明显相关性(r=0.512，P=0.159)。详见表 3。

表3 骨折相关风险因素Table 3 Risk factors related to fracture

2.4 多元回归方程建立

将骨折发生率作为应变量，血糖、HOMA－IR值、PINP值作为自变量进行多元线性回归分析，采用逐步回归分析的变量筛选方法可得，HOMA－IR值和PINP值对骨折发生率有显著影响(P＜0.05)，而血糖对骨折发生率的影响未见统计学意义(P＞0.05)。详见表4。

表4 骨折发生率与各因素的多元回归分析Table 4 Multiple regression analysis of fracture incidence and each index

3 讨论

骨密度T值仍是目前临床评价脆性骨折风险的重要指标。但越来越多证据表明对于T2DM而言，单纯考量患者骨密度容易低估其骨折发生风险［8］。本研究结果同样提示，骨折组和非骨折组患者的骨密度并无显著差异。究其原因，尽管T2DM患者机体中的骨代谢紊乱已被证实，但由于该类患者往往体重过重或肥胖，而高BMI与高BMD密切相关［9］，因此回顾文献发现关于T2DM患者与依据T值诊断的骨质疏松相关性并不明确［10，11］。由此可见，探究T2DM并发脆性骨折新的风险因素，降低其发生率有着较强的临床意义。

IR是一种多因素导致的胰岛素效应缺陷状态，是T2DM的主要发病机制。了解IR的病因和机制对预防糖尿病及其并发症的发生发展有着重要作用。HOMA模型是基于血糖和胰岛素在不同器官相关影响而建立的数学模型，目前已被广泛应用用临床IR的评估［12］。本课题采用HOMA模型，初步分析提示骨折组T2DM患者的血糖、IR患病率及HOMA－IR值均显著升高。已有大量研究证实持续高血糖可导致钙磷代谢负平衡，同时诱导的低镁血症会刺激甲状旁腺激素分泌，增强骨吸收作用［13］。此外，近年研究表明，IR实质是一种慢性亚临床的炎症过程，其所引起的炎症级联反应(inflammatory cascade)可以对包括骨组织在内的多器官产生病理改变。一项基础研究表明将T2DM和健康患者的单核细胞分离培养，前者分泌表达的炎症因子如肿瘤坏死因子、白介素、环氧化酶等明显增高［14］。而这些炎症因子一旦作用在骨细胞，可促进破骨细胞提前分化成熟，增强骨吸收;同时可抑制成骨细胞碱性磷酸酶生成，抑制骨形成及矿化，从而导致骨强度降低，脆性骨折发生风险上升。本研究通过比较发现在T2DM并发骨折患者中，高IR亚组的骨折发生率更高，且相关性分析进一步揭示HOMA－IR与骨折发生呈正相关。但目前关于IR对骨代谢影响的直接证据并不多。

骨代谢标志物可实时反映骨转换状态、灵敏度高、特异性强，可用于抗骨质疏松疗效评价、骨折风险预测等［15］。机体90%的骨基质由I型胶原质组成，PINP是I型前胶原氨基端的延伸段，其血清含量主要反映I型胶原的合成率，是骨形成的主要指标;β－CTX是I型胶原分解的产物，是骨吸收的特异性指标［16］。本研究各IR亚组比较发现高HOMA－IR值患者PINP值明显降低，但β－CTX值改变不明显，提示IR偏向于抑制骨形成，而对骨吸收影响较小。相关性分析也证实HOMA－IR值与PINP值呈显著负相关，而与β－CTX值无明显相关性。但国内丁瑞等［17］研究表明T2DM合并骨质疏松患者中骨形成和骨吸收均较高，属于高转化的骨代谢。其差别或许在于本项研究纳入标准进行了年龄界定，均为老年患者，其骨代谢基础水平更低。综上，本课题结果提示IR是通过影响T2DM患者骨形成，从而降低了骨强度，增加了骨折风险。

本课题仍存在一些不足之处:①尽管为一项前瞻性研究，但单中心且样本量较小，使其临床循证意义较弱;②因为目前对于T2DM合并骨质疏松的一线治疗还缺乏循证依据，因此本项研究所纳入的患者仅进行了基础抗骨质疏松治疗，对于有效缓解骨质疏松，降低骨折风险存在影响;③越来越多研究表明降糖药物对于骨代谢存在显著影响［18］，而本项研究并没有统一规范所有纳入患者的降糖方案，会造成分析偏倚。

综上所述，IR可参考作为T2DM合并骨质疏松患者新发骨折的危险因素，且与成骨代谢密切相关，是容易导致骨折的一个潜在原因，本次研究结果为今后制定该类患者的抗骨质疏松临床治疗策略提供了新思路。