两种药物联用对丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的疗效分析

樊 沛，付 囡

陕西省铜川市人民医院南院，陕西铜川 727100

多数丙型肝炎患者在就诊时已发展至肝硬化失代偿期[1]。多数失代偿期肝硬化患者存在血小板和粒细胞减少、甚至缺乏等问题，而采用抗病毒治疗会出现骨髓抑制等不良反应，导致机体血小板和粒细胞的数量急剧减少[2]，故部分丙型肝炎失代偿期肝硬化患者因无法耐受而选择终止抗病毒治疗。但有研究报道，对于肝功能稳定的丙型肝炎失代偿期肝硬化患者，可通过对其脾功能亢进进行治疗获得抗病毒治疗的机会[3]。因此，本研究对丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者给予聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗，分析其疗效及对机体血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平的影响，从而为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年3月至2017年3月本院收治的丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者82例，采用随机数字表法分为两组，各41例。对照组男19例、女22例，年龄(55.5±8.4)岁，病程(9.6±2.3)年，Child-Pugh评分(6.9±1.1)分；研究组男18例、女23例，年龄(56.0±8.1)岁，病程(9.7±2.5)年，Child-Pugh评分(6.8±1.2)分。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：符合丙型肝炎的诊断标准，且经影像学、病理学、生化检查等诊断为失代偿期肝硬化者；对本次研究知情并自愿参与者。排除标准：合并乙型肝炎病毒(HBV)和(或)人免疫缺陷病毒(HIV)感染者；伴有严重心、肝、脑、肾疾病者；严重自身免疫性疾病者；对本文所用药物过敏者；参与本次研究前接受过相关治疗者；严重精神障碍者。

1.3方法 两组均给予利巴韦林治疗，若患者血红蛋白(Hb)>100 g/L，初始剂量为800 mg/d；若患者Hb≤100 g/L，初始剂量为600 mg/d。在治疗过程中，若患者Hb无明显变化，则可将利巴韦林剂量加至800～1 200 mg/d；若患者的Hb显著下降，可适当减量或停用利巴韦林。对照组给予普通干扰素α-2a，肌肉注射，每次300万IU，3次/周；研究组给予聚乙二醇干扰素α-2a，皮下注射，每次180 μg，1次/周。两组治疗时间均为48周，治疗后均随访24周。

1.4观察指标 (1)于治疗前后，分别取患者静脉血2 mL，交由本院检验科检测层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)等肝纤维化指标。(2)于治疗前后，分别对患者行丙型肝炎病毒(HCV)-RNA定量检测，参照《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》相关标准对病毒学应答效果进行评价。快速应答：治疗4周后血清HCV-RNA比治疗前下降2个数量级；早期应答：治疗12周后血清HCV-RNA比治疗前下降至少2个数量级；治疗结束时应答：治疗结束时血清HCV-RNA至少下降2个数量级；持续应答：治疗结束24周后血清中检测不到HCV-RNA。(3)于治疗前后，分别取患者肘静脉血5 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清瘦素、血浆脂多糖连接蛋白水平。

2 结 果

2.1两组肝纤维化指标对比 治疗后，两组HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平显著降低，且研究组水平更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组肝纤维化指标变化情况对比

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与治疗后对照组相比，#P<0.05。

2.2两组病毒学应答效果对比 经治疗，研究组的早期应答率、治疗结束时应答率、持续应答率均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组病毒学应答效果对比[n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3两组血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平对比 治疗后，两组血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平显著降低，且研究组水平更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平对比

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与治疗后对照组相比，#P<0.05。

3 讨 论

相关研究显示，丙型肝炎肝硬化患者进入失代偿期后，无法进行抗病毒治疗，仅可给予对症治疗[4-5]。其最佳治疗方案为肝移植，但因肝源稀少、排斥反应重、治疗费用较高等原因，应用受限。近年的研究显示，部分肝脏合成功能尚可、且以门静脉高压为主要表现的失代偿期肝硬化患者经有效的治疗后，可过渡至肝硬化代偿期，抓住黄金时期进行抗病毒治疗，可有效改善患者的预后[6]。

失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗的主要目的是抑制肝脏炎症，阻滞肝纤维化，减缓病情恶化，降低肝癌的发生率。因此，疗效观察应以肝纤维化为依据[7-8]。本研究结果显示，治疗后，两组的HA、LN、PCⅢ等肝纤维化指标均比治疗前显著降低，且研究组水平更低，表明聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林可更有效减轻丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的肝纤维化程度。这主要是由于聚乙二醇干扰素α-2a可与细胞表面的特异性受体结合，并对相关的复杂信号通路进行诱导，激活基因转录过程，且其可调节多种生物效应，显著抑制感染细胞内的病毒复制，阻碍细胞的增殖，从而发挥抗病毒作用。与普通干扰素α-2a相比，聚乙二醇干扰素α-2a可调节患者的免疫功能，从而显著降低患者的肝纤维化程度[9]。

本研究结果显示，经治疗，研究组的早期应答率、治疗结束时应答率、持续应答率均显著高于对照组，表明与普通干扰素α-2a相比，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的应答效果更好。这主要是由于应答效果与干扰素是否长效有关。聚乙二醇干扰素α-2a是干扰素α-2a与聚乙二醇的有效结合物，是一种长效的干扰素，其支链结构与分子大小影响药物的吸收、分布及消除。其可在干扰素表面形成屏障，避免干扰素被酶分解，延长干扰素与病毒的接触时间，同时也增加了药物的稳定性与溶解度，减慢了清除率，可维持机体内干扰素的有效血药浓度。因此，聚乙二醇干扰素α-2a对丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的病毒应答效果优于普通干扰素α-2a，且联合应用利巴韦林时，可有效促进聚乙二醇干扰素α-2a持续应答率的上升[7]。

血清瘦素是一种蛋白质激素，主要参与机体的内分泌调节和能量代谢。有报道称，血清瘦素在肝纤维化的发生、发展过程中具有重要作用，可用于慢性肝炎的临床诊断和疗效评估[10]。血浆脂多糖连接蛋白可将脂多糖黏附于T细胞表面分化抗原分子CD14，并以此形成的复合体，是将脂多糖信号转入细胞并激活非特异性反应的关键物质。血浆脂多糖连接蛋白水平所反映的肠源性内毒素水平升高是导致肝硬化患者肝功能持续受损的重要原因，可用于判断患者肝纤维化的严重程度[11]。因此，本文选择这两个指标用于丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的疗效判断。本研究结果还显示，治疗后，两组血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平均显著降低，且研究组水平更低，表明聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林可更有效降低丙型肝炎失代偿期肝硬化患者的血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平。这可能是该药抑制肝纤维化的作用机制之一。本文未对聚乙二醇干扰素α-2a、利巴韦林与血清瘦素、血浆脂多糖连接蛋白的相关性进行分析，有待下一步深入研究。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎失代偿期肝硬化脾切除术后患者的效果显著，该方法可有效抑制肝纤维化进程，改善患者的血清瘦素和血浆脂多糖连接蛋白水平，临床应用效果显著。