1例肛瘘相关肛周黏液腺癌病例报道并文献回顾

张恒，苏丹，万星阳，任东林

中山大学附属第六医院肛肠外科 广东广州 510655

肛管直肠和肛周腺癌约占全部结直肠恶性肿瘤的1%[1]，在所有肛管肿瘤中所占比例也少于10%[2]，源于肛瘘的肛周黏液腺癌是其中一种亚型。自1934年Rosser[3]首次描述7例来源于慢性肛瘘的肛周黏液腺癌至今，关于该类病例的报道总数不到200例。目前该病的发病机制、生物学行为仍存在争议，尚无统一的治疗指南，以腹会阴联合切除术（abdominoperineal combined resection，APR）为基础的治疗方案是目前的“金标准”。由于该类患者就诊时常处于局部进展期，传统APR手术容易导致切缘阳性，从而造成较高的局部复发率。近年来新辅助治疗被逐步引入到肛瘘相关黏液腺癌的治疗中，但缺少高质量的临床对照研究，其效果仍存在争议。

本科室已治疗7例肛瘘相关肛周黏液腺癌患者，并取得良好的效果，现将1例典型病例的治疗过程报告如下，供临床参考。

1 临床资料

患者男性，64岁，因“肛周肿痛流脓10年余，加重半年”入院。既往诊断“肛瘘”，因感染症状局限且均可自行缓解，未予正规治疗。本次就诊前6个多月肛周出现质硬肿物并逐渐增大，累及左侧会阴部及臀部，伴多处外口破溃流脓。于当地医院就诊，予抗感染、换药等处理未见缓解，转我院就诊。入院体格检查：双侧腹股沟区、双侧锁骨上及腋窝未扪及包块，腹部未见窦道外口及手术瘢痕，腹部无膨隆、压痛、反跳痛等异常，肠鸣音正常。左侧肛周可扪及质硬肿物，范围约15 cm×9 cm，向前累及左侧阴囊旁会阴区，向后累及臀大肌表面，轻压痛，无波动感，边界不清，臀部及会阴部可见多处破溃外口，按压可见少量胶冻样分泌物流出。右侧肛周浅表触诊无异常，右侧阴囊区未见明显侵犯。肿物外观见图1。肛门指检可扪及环周肛直环僵硬，未扪及直肠黏膜隆起改变，后方肛管壁轻微糜烂，退出指套无染血。实验室辅助检查：CEA 24.34 ng/mL，CA19-9 515.20 U/mL，代谢综合征筛查显示糖化血红蛋白13.4%，空腹血糖15.61 mmol/L，餐后血糖波动在14～29.7 mmol/L，存在未规律治疗的2型糖尿病。无严重贫血、低蛋白血症及心肺功能障碍。影像及内镜辅助检查：肠镜未见肛管直肠黏膜隆起改变，近端结肠可见两处0.5～1.3 cm息肉，未予处理；盆腔MRI显示坐骨肛管窝马蹄形脓肿改变，可见一窦道通向截石位5～6点肛管腔，病灶内呈现T2WI序列显著高信号分隔状改变及异质性改变，为典型黏液腺癌的谷粒聚集或团样表现，考虑肛瘘黏液腺癌可能，见图2。胸、腹、盆CT未见肝、肺及腹腔内转移病灶，双侧腹股沟区未见明显增大淋巴结。术前穿刺活检病理结果见较多黏液湖，局部被覆柱状上皮，细胞异型性，黏液腺癌可能性大。浅表触诊无异常，右侧阴囊区未见明显侵犯。

图 1肛周肿物外观

图 2 术前MRI检查结果

2. 1 手术方案

结合病史和各项检查结果，该患者确诊为慢性肛瘘癌变—肛周黏液腺癌，术前分期T3N0M0（ⅡB期）。经多学科会诊后考虑肿物呈马蹄状侵犯双侧坐骨肛管窝，双侧可疑侵犯肛提肌内侧缘，但未侵犯前列腺、尿道、坐骨、闭孔内肌及盆壁血管，直肠系膜、坐骨肛管窝及区域外淋巴结无转移证据，可采用腹会阴联合低位直肠肛管肛提肌外柱状切除术（extralevatorextened abdominoperinealexcision，ELAPE）以保证环周切缘阴性，同时联合右侧腹直肌瓣转移修复盆底缺损。

术前经规范治疗将血糖控制在合适水平，行超声检查定位双侧腹壁下动脉走行。术中首先采用耻骨联合至脐上2 cm腹正中切口进入腹腔，游离左侧Toldt’s筋膜间隙及左半结肠系膜后，在肠系膜下动脉根部结扎离断血管，清扫253组淋巴结，游离乙状结肠。采用全直肠系膜切除（TME）方式游离直肠至肛提肌层面，然后完成乙状结肠造口（暂不开放）。再沿腹正中切口向上延长皮肤切口至剑突下，

2 治疗

显露腹白线并切开，不进入腹腔，裁剪大小形态合适的右侧腹直肌瓣后，从腹直肌后鞘层面游离腹直肌至腹壁下动脉分支处，保护腹壁下动脉滋养血管以保证腹直肌瓣血供良好，见图3。接着完整游离腹直肌前鞘，从上缘及外侧缘切断腹直肌连接处，完整游离腹直肌瓣，见图4。

图 3术中游离腹直肌后鞘

图 4游离好的腹直肌瓣

为利于腹直肌瓣转移和造口开放，继续采用头低足高截石位进行肛周手术。常规美兰染色可见截石位6点肛窦位置明显内口染液溢出，按肿瘤不接触原则未进行探条探查。标记肛周肿物边界，距肿物外缘1 cm切开皮肤及肛周皮下间隙，进入坐骨肛管窝层面后采用一次性肛门环形拉钩显露手术视野，贴坐骨结节和闭孔内肌内侧完整切除双侧坐骨肛管窝脂肪、解剖学肛管和肛周肿物至肛提肌层面。从肛管后方切除尾骨后切开肛提肌进入盆腔，从后向前贴肛提肌腱弓边界切除双侧肛提肌，将已游离肠管拖出盆腔外，直视下游离前方邓氏筋膜层面，完整切除肿物。经原腹部正中下方切口将腹直肌瓣转移填充盆膈缺损，无张力缝合肛周会阴皮肤缺损，见图5。右侧腹壁薄弱处于腹膜外层面将生物补片固定于左侧腹直肌内侧缘及右侧腹斜肌群，而后关闭浅层切口。最后开放乙状结肠造口。术中大体标本可见肿物呈鱼肉胶冻状，肉眼可见肛瘘内口位于肛窦，并可见癌性组织侵犯，见图6。术后病理提示黏液腺癌，脉管内未见癌栓，神经束未见癌浸润，切缘未见癌累及，系膜淋巴结未见癌转移。免疫组化提示：Ki-67约10%肿瘤细胞（+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），CDX2（+），HER2（-），CK7（+），CK20（+），Braf（-）。

图 5会阴部伤口术后及术后 1年外观

图 6肛周肿物标本

2. 2 术后处理

患者术后卧床2周，术后1周时出现轻微麻痹性肠梗阻，予保守治疗后胃肠功能逐步恢复，造口血供良好，腹直肌瓣血供良好，会阴区切口一期愈合。腹壁切口部分区域出现脂肪液化，采用简易持续负压吸引3周后愈合。术后41天完成第一次辅助化疗（m6FOLFOX方案）后出院。

2. 3 随访结果

剩余疗程化疗及短期随访在当地医院完成。术后1年返院复查胸、腹、盆CT及盆腔MRI未见局部复发及远处转移征象，盆底切口愈合良好，腹直肌瓣充填良好，未见盆底疝，见图7。复查CEA和CA 19-9结果正常，血糖控制良好，下腹部切口轻度切口疝形成不影响生活，予佩戴腹围。

图 7术后 1年盆腔MRI检查结果

3 讨论

根据WHO的分类标准，认为肛管腺癌可来源于肛管黏膜、肛腺导管和肛瘘窦道[4]。再根据肿瘤的原发位置可分为两种亚型：结直肠型和黏膜外型（肛周型）。前者的肿瘤细胞起源于解剖学肛管黏膜，病理类型与结直肠腺癌一致；后者缺乏肛管和近端肠管黏膜内病变，与慢性肛瘘关系密切，病理类型多为黏液腺癌。两种亚型的鉴别要点见表1。本例患者肿瘤免疫组化的相关结果提示腔内型来源癌细胞可能性，但结合肿瘤发展过程考虑为肛瘘相关的肛周型可能性更大。

表 1肛管腺癌两种亚型的鉴别要点

黏膜外型（肛周型）肛管腺癌的发病机制仍存在争议，目前主要认为慢性瘘管引起的长期炎症刺激导致腺管上皮或窦道上皮异常分化是瘘管癌变的主要机制[5]，临床上多与超过10年以上的复发性肛瘘、淋病、结核、性病性淋巴肉芽肿等慢性炎症疾病关系密切。糖尿病和克罗恩病是慢性肛瘘癌变的高危因素，慢性肛瘘迁延不愈同时合并糖尿病的中老年患者需高度警惕癌变风险，本例患者就诊时即伴有2型糖尿病，而术后有效控制血糖可能是改善肿瘤预后的保护因素。肛周克罗恩病恶变为肛管肛周黏液腺癌的发生率约为0.7%[6]，活动期控制不理想的慢性克罗恩病肛瘘需定期监测肿瘤相关指标，必要时活检排除癌变情况。此外，还有文献报道近端结肠肿瘤细胞可通过长期存在的慢性瘘管种植于肛周组织继发黏液腺癌的情况[7]。

根据Rosser[3]的描述，肛瘘来源的肛管肛周黏液腺癌应包括以下三个特征：（1）癌变前肛瘘病史多超过10年；（2）瘘管内口开口于肛管，外口位于肿物之外的肛周皮肤；（3）任何累及直肠肛管的肿瘤均由癌细胞经瘘管播散，行程累及肛管腔内。肛周黏液腺癌早期诊断较为困难，典型症状为存在经久不愈或多次复发的肛瘘、短期内出现感染症状加重、外口增加及瘘管累及范围扩大，分泌物由脓性或脓血性转变为黏液脓血性，出现逐步增大的肛周质硬包块；亦可伴有肛周疼痛加重；由于肛周黏液腺癌多为黏膜外型，肛管黏膜较少受累，因此较少出现排便习惯和大便性状改变的情况，就诊时常常伴随体积较大的肛周包块，即为局部进展期肿瘤[8]。体格检查常常可以发现肛瘘外口异常肉芽增生、质硬肿物形成、活动期外口增多或溃疡性改变、肛管黏膜光滑但僵硬以及腹股沟淋巴结增大等阳性体征。

高度怀疑慢性肛瘘癌变的病例需参照结直肠肿瘤的诊断流程完善系统性评估。CEA升高是肛瘘恶变为肛周黏液腺癌较常出现的情况，结肠镜检查可以排除结直肠腺癌来源的可能性，并且排除有无炎症性肠病等情况。胸、腹、盆腔增强CT、盆腔MRI用以评估肿物的大小、侵犯周围组织的情况以及是否存在区域淋巴结转移和远处转移，是术前肿瘤分期和制定治疗策略的重要依据。肛周黏液腺癌较少发生远处转移，局部进展期肿瘤较常出现单侧/双侧腹股沟区淋巴结转移的情况，与结直肠腺癌淋巴转移的途径不同，而与肛管鳞癌淋巴转移的途径类似，这也进一步提示该类恶性肿瘤原发于髂外脉管系统支配区域的慢性瘘管上皮的可能性。盆腔MRI是评估该病的重要手段，特征表现是T2序列上异质性明显的高信号内容物聚集、肿物内部可呈网格状分隔，类似不同大小的麦粒聚集成团[9]，这是黏液腺癌中黏液湖聚集的典型表现[10]，如图2。其他考虑肛瘘癌变的特征还包括：（1）瘘管或脓肿信号外围无增厚的纤维瘘管壁低信号改变；（2）分隔状病灶内部出现较多显著强化的固体成分信号；（3）瘘管/脓腔/肿物外周结构显著强化；（4）区域淋巴结增大；（5）异质性肛周病灶与肛管之间存在明确的瘘管相通，或癌变肿物本身仍表现为典型的肛瘘播散形态[11]。术前影像评估中重要的预后不良因素还包括肿瘤大于5 cm、CEA升高和出现区域外淋巴结转移或血行转移[11]。本文展示的病例即表现为典型坐骨肛管窝马蹄形肛瘘播散形态，可见明确通向肛管腔的原发瘘管表现。由于肛周黏液腺癌术前活检发现恶性肿瘤细胞的比例较低[12]，因此要求肛肠疾病专科诊疗中心放射影像团队应具备有效鉴别慢性复杂性肛瘘、急性期肛周脓肿、骶前/肛周发育性肿物以及肛瘘癌变的能力。由于黏液腺癌的黏液成分会阻碍氟脱氧葡萄糖的吸收，PET-CT检查具有较高的假阴性率，实用性较差。但对于CEA明显升高、增强CT提示远处转移风险较高的病例，该检查仍是制定治疗计划的重要辅助方式。本病例完成CT及MRI检查后考虑远处转移风险较小，结合患者经济情况未行PET-CT检查。

术前病理检查是诊断肛瘘相关黏液腺癌的“金标准”。但在大多数病例报道中，术前常规活检，尤其是浅表活检无法获得恶性肿瘤的明确证据。Hongo等[13]报道从瘘管活检中发现癌细胞的比例为27%，追加腰麻状态下多点深挖活检可获得另外27%病例的证据，余下接近一半的病例均从术后根治性切除标本中获得癌变证据，且均表现为黏液湖中漂浮的团簇癌细胞。这种癌细胞分布状态正是术前活检难以获得确切病理证据的原因。因此，当术前瘘管或瘘管旁肿物活检提示细胞外黏液湖存在，并且周围存在异常扩张或扭曲的腺管、神经和血管时，结合特征性临床表现、MRI表现和CEA等指标变化，即可考虑肛周黏液腺癌的诊断。另有文献报道可通过活检标本中的黏液进行细胞学检测发现癌细胞，从而提高术前活检诊断率[12]。本例患者符合慢性肛瘘癌变的自然病程：肛瘘超过10年，短期内出现增大的肛周肿物伴多个活动性外口，伴发糖尿病，CEA升高，通过术前影像学、结肠镜检查和术中标本检查均可证实肿物呈马蹄状瘘管播散状态，且边界相对局限在炎性纤维壁内，内容物呈胶冻状，存在与肛管内相通的内口，且无黏膜内原发肿瘤，术前可明确诊断为肛周黏液腺癌。

手术治疗是该疾病治疗策略的基石，APR是报道最多的手术方式，术后根据病理分期可追加辅助放化疗。但有文献报道传统APR术后局部复发率较高，这可能与局部进展期肿物受累范围广泛、瘘管炎症状态导致切除范围评估不准确并最终导致切缘阳性等相关。Nakajima等[14]报道该病R0切除和非R0切除的5年生存率分别为74%和16%，还有文献报道黏液腺癌新辅助放化疗的效果劣于其他类型腺癌[15-16]。有文献报道MRI提示病灶内存在黏液成分是直肠癌新辅助放化疗预后较差的因素[17]，但Gaertner等[18]于2008年报道多例接受新辅助放化疗后手术的肛瘘黏液腺癌患者均无复发，而7例直接手术的患者中4例复发。另有一项较大样本量的研究显示，新辅助化疗组术后病理提示完全缓解率为85%，且复发率低于单纯手术组[13]。目前该病采用的新辅助放化疗方案与低位直肠腺癌一致：较多采用总量为50.4Gy共28次放疗和以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，6～10周后再行根治性肿瘤切除手术，新辅助治疗前可根据局部感染情况行转流造口。尽管已有多个研究采用新辅助放化疗+扩大根治性手术切除+术后辅助化疗的“夹心饼”治疗方式，但报道样本量均较小，且缺乏较高质量的随机对照研究结果，尚无法明确判断新辅助放化疗的治疗意义，无法区分短期预后改善是源于扩大根治切除范围（ELAPE术）还是新辅助放化疗起到了重要作用。笔者团队认为，术前新辅助放化疗不可避免会导致不同程度的肛周放射性损伤，可能会加重原肛周病灶坏死及扩大感染范围，且一定程度上增加了精确定位切缘的难度和根治性切除术后会阴重建的难度，因为放疗对肛周会阴范围正常皮肤、肌肉血管的潜在影响会导致会阴重建术中转移肌皮瓣血供不佳，增加切口并发症发生率。考虑到该病主要的不良结局是局部复发，因此保证环周切缘阴性才是手术切除质量最重要的指标。对于非局部进展期、癌灶体积较小的患者，常规采用增加肛周切除范围的APR术可以保证R0切除；对于进展期的患者，只要未出现区域外淋巴结转移或盆腔重要脏器、血管侵犯导致R0切除无法完成，富有经验的治疗团队可采用ELAPE术保证环周切缘阴性，获得满意的短期随访效果[19-20]。本例患者直接一期手术治疗即是源于此点考虑。更广泛的肛周会阴部切除和肛提肌外直肠肛管柱状切除会导致较大的盆底肌缺损和肛周会阴切口，直接缝合关闭肛提肌裂隙和肛周会阴切口可能性小。文献报道采用的盆底修复方式包括生物补片覆盖或带蒂大网膜填充+切口直接缝合或转移皮瓣关闭切口的方式，亦可采用带蒂肌皮瓣同时关闭盆底和肛周会阴切口缺损，包括腹直肌瓣、臀大肌瓣和股薄肌瓣[19-22]。任东林教授团队认为，与采用肛周附近来源的臀大肌瓣或股薄肌瓣相比，采用腹直肌瓣经腹盆腔转移的方式具有同时兼顾填充肛提肌裂隙缺损和减小肛周会阴缺损缝合张力的优势，可降低盆底疝的发生率；此外，如患者术前采用新辅助放化疗，腹直肌瓣血供受影响相对较小，术后出现切口并发症发生率更低。本例患者因侵犯双侧肛提肌，采用柱状切除肛提肌至腱弓缘，肛提肌裂隙缺损较大，因此采用腹直肌瓣转移修复盆底的方式。

肛周黏液腺癌临床发病率低，但近年来随着诊疗技术提高其文献报道有所增加。尽管该类肿瘤进展缓慢，较少出现全身转移，但文献报道的5年生存率仍低于非遗传性结直肠癌[23]。多学科综合治疗模式的开展有助于改善这种少见恶性肿瘤的治疗效果。就目前而言，近期文献报道意见趋于统一的是对于该类患者采取包括更广泛切缘的ELAPE术联合多种方式的盆底重建术以改善生存率和降低复发率。但新辅助放化疗选择指征及其价值尚无确切定论。充分利用我国病例资源优势，尽快开展规范的全国多中心随机临床对照研究，为制定统一的诊疗指南提供高质量的临床证据，这是我国结直肠肛门外科医生当前可以努力的方向。