基于局部弥散一致性值观察终末期肾病继发性甲状旁腺功能亢进症患者脑白质改变及认知相关性

吴旱秋, 单艳棋，邹立巍，张 莹，刘桂凌，张晶晶，吴文杰，王龙胜，2*

(1.安徽医科大学第二附属医院放射科，3.肾内科，安徽 合肥 230601；2.安徽医科大学医学影像研究中心，安徽 合肥 230032)

终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)是指肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<15 ml/(min·1.73 m3)或需要永久性肾脏替代治疗(如维持性血液透析及腹膜透析)[1]终末阶段的慢性肾脏病，可引起继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism， SHPT)，导致体内甲状旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)升高。文献[2]报道PTH升高可能与认知功能有关，PTH可越过血脑屏障直接影响脑组织，或间接引起钙磷代谢紊乱、影响局部脑血流[3]而导致脑损伤，从而影响认知功能。ESRD并发SHPT显著增加患者罹患认知功能障碍的风险[4]，但目前尚缺乏关于SHPT患者认知功能及脑白质结构改变的研究。GALANG[5]提出一种新的测量指标——局部弥散一致性(local diffusion homogeneity， LDH), 以更全面地揭示脑白质改变。LDH是一种无模型弥散系数指数, 由原始DWI计算得出,用于测量数个位置关系密切的体素之间的完全扩散剖面的体素相似性[6]。本研究以LDH结合蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表及相关临床参数，观察SHPT患者认知及脑白质改变，以期为全段甲状旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone， iPTH)对于认知功能及脑白质结构的影响提供影像学证据，为理解SHPT神经损伤机制及治疗方提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月—2016年3月于安徽医科大学第二附属医院确诊为ESRD并接受血液透析的患者，均完成全面临床评估，均为右利手，均有高血压病史。排除标准：①脑梗死、出血及颅内占位性病变；②并发帕金森病、阿尔茨海默病等，有精神病史及智力低下；③存在其他可能导致脑中毒及退行性变的因素(如长期吸烟、酗酒、化学用品、药物等)；④视力、听力障碍。共纳入50例ESRD，男29例，女21例，年龄30～60岁，平均(42.1±6.8)岁。根据是否伴SHPT将其分为2组：SHPT组，男14例，女11例，年龄30～51岁，平均(42.0±7.5)岁，受教育年限(9.36±2.86)年；非SHPT组：男15例，女10例，年龄32～56岁，平均(42.3±6.4)岁,受教育年限(9.44±3.23)年。患者均于MR检查前接受MoCA测试，由1名专科医师进行评估。本研究经医院伦理委员会批准，患者同意并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 认知功能评价 采用MoCA量表评价认知功能，总分为30分，≥26分正常，18～25分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度、<10分为重度认知功能障碍。

1.2.2 颅脑MR扫描 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR扫描仪，选择8通道头部线圈。嘱患者仰卧，先行常规MR扫描，采集T1WI、T2WI、FLAIR序列及DWI序列图像，排除颅内器质性病变。采集DTI数据：采用矢状位磁化准备快速梯度回波序列扫描，FOV 250 mm×250 mm，矩阵256×256，TR/TE=2 300 s/2.27 ms，TI 900 ms，层厚1 ms，层间距0，共采集176层全脑图像；采用单次激发自旋回波平面成像序列，TR/TE=8 400 s/84 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵240×240，32个扩散敏感梯度方向，体素2 mm×2 mm×2 mm，b值分别为0、1 000 s/mm2,层厚3 mm，层间距0，共采集50幅横断面图像，采集时5 min 20 s。

1.2.3 数据处理 采用PANDA和 FSL软件基于纤维素示踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics， TBSS)模块对进行分析。先行预处理，将所有DTI图像在非弥散加权B0图像(b=0 s/mm2)上对齐，进行头动及涡流矫正。然后在本地空间里计算出每例LDH图。采用 Kendall的一致性系数量化每个体素弥散系数向量与26个最近体素的相似性，由此计算出弥散空间中每例的LDH值[5]。将全部FA数据通过非线性配准对齐到1×1×1的标准空间(MNI152)内，利用平均各向异性系数(fractional anisotropy， FA)图创建平均FA骨架，设定FA阈值为0.2，显示主要的白质纤维束。将配准后的LDH图用同样的非线性转换矩阵投射到FA骨架上，并将空间坐标转换到MNI152空间。采用广义线性模型的两样本t检验模型分析输出DTI数据，无阈值增强(threshold-free cluster enhancement， TFCE)定义组间差异有统计学意义的脑区(P<0.01且体素数>100)。采用FSL软件自带白质模板定位其解剖位置。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。计量资料采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。分析SHPT组MoCA总评分与iPTH以及差异脑区LDH值的相关性，采用Pearson相关分析观察iPTH值与差异脑区LDH值的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间临床资料及MoCA总评分比较 2组患者临床资料差异均无统计学意义(P均>0.05)，SHPT组MoCA总评分低于非SHPT组(P<0.05)，见表1。

2.2 组间差异脑区比较 相比非SHPT组，SHPT组双侧大脑半球出现弥漫性、对称分布的脑白质LDH值减低，右侧小脑半球出现局灶性LDH值减低区(P均<0.01，图1)，脑干及小脑部分区域LDH值增高(图2)。

2.3 SHPT组各临床相关因素与MoCA总评分相关性分析 SHPT组MoCA总评分与iPTH水平呈负相关，与受教育程度呈正相关(P均<0.05)，见表2。

2.4 SHPT组MoCA总评分及iPTH水平与差异脑区的相关性分析 SHPT组MoCA总评分与左侧皮质脊髓束的LDH值呈正相关(r=0.500，P=0.011)，见图3，MoCA总评分与其他脑区的LDH值均无明显相关(P均>0.05)，iPTH水平与差异脑区的LDH值均无明显相关(P均>0.05)。

表1 2组患者临床资料及MoCA总评分比较

图1 组间LDH值有差异的脑区 黄色区域代表SHPT组LDH值较非SHPT组减低的脑区；绿色区域代表2组LDH值差异无统计学意义的脑区

图2 组间LDH值有差异的脑区 红色区域代表SHPT组LDH值较非SHPT组升高的脑区；绿色区域代表组间LDH值差异无统计学意义的脑区

表2 SHPT组各临床相关因素与MoCA总评分相关性分析

图3 MoCA总评分与左侧皮质脊髓束LDH值的相关性散点图

3 讨论

本研究采用LDH观察脑白质体素间的弥散特征。既往对于ESRD患者脑白质改变的研究[7-8]集中于体素内指标如FA、平均扩散系数(mean diffusion，MD)等[7]。LDH用于表征水分子扩散在邻域内的整体相关性，并可探讨水分子微观结构性质的主体间可变性[5]。相邻体素可以连接具有不同功能的皮质，例如，当胼胝体的一个体素受到破坏时，其相邻体素有可能保持正常[7]。LDH反映脑白质局部弥散一致性信息，可以揭示传统DTI参数(FA、MD等)不能检出的脑白质微结构改变，为临床研究SHPT患者脑白质改变及认知功能障碍关系提供新的视角。LDH值升高提示局部纤维束一致性增强，可能是受到纤维束髓鞘形成、直径改变或白质纤维束密度不同的影响；LDH值增加可以解释为神经重塑早期代偿机制，且这种代偿会随病情进展而逐渐消失[9]。本研究SHPT组双侧大脑半球弥漫性、对称性的LDH值减低，提示相比单纯ESRD，ESRD伴SHPT患者大脑半球白质纤维束受损更加严重，神经重塑代偿功能已经消失；LDH值升高区域集中在脑干及小脑，提示脑干及小脑白质纤维束神经重塑代偿机制仍然发挥作用，相对大脑半球而言，受疾病病程进展的影响较轻。

关于LDH值的改变在大脑半球及小脑、脑干的差异性，结合既往研究，可解释如下。TOESCU等[10]认为PTH调节循环和细胞内钙水平, 钙超载并可能诱发细胞凋亡。BRINES等[11]发现甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related proteins，PTHrP)和PTH/PTHrP受体基因在中枢神经系统中广泛表达，在小脑颗粒细胞中均有高表达，而PTHrP通过 PTH/PTHrP受体抑制钙通道活性，可能有助于维持正常神经元功能。小脑颗粒细胞中PTHrP高表达可在iPTH引起的钙磷代谢紊乱中更加有效地保护小脑半球。脑干作为大脑及小脑的连接“桥梁”，可能对小脑也起到保护作用。这或许可以解释LDH值减低区域主要见于大脑，而升高区域主要位于脑干及小脑。皮质脊髓束主要与运动功能相关[12]，LÖVDÉN等[13]认为皮质脊髓束的脑白质微结构改变与知觉速度相关。本研究中MoCA总评分与左侧皮质脊髓束的LDH值呈正相关，提示虽然皮质脊髓束与认知功能的直接相关性较弱，但可能作为大脑与小脑的连接纤维而发挥间接作用，尤其在大脑白质纤维出现弥漫损伤时；MoCA总评分与其他脑区的LDH值均无明显相关，可能与样本量较小且患者配合不佳、影响了MoCA评分结果有关。

MoCA是认知功能障碍的筛选测试,优于公认的简易精神状态检查(mini mental state examination，MMSE)筛选测试,不仅能够评估执行功能,且对轻度认知障碍有更高的敏感度[14]。本研究中SHPT组患者的MoCA总评分明显低于非SHPT组，患者年龄、性别、血钙浓度及肌酐等与MoCA总评分无相关，iPTH水平与MoCA总评分呈负相关，提示iPTH可能在ESRD患者认知功能损伤中具有重要作用。

本研究的不足之处：①未考虑血糖等可能影响肾病因素；②样本量较小。采用纵向研究更有利于观察iPTH对脑结构及认知功能的影响，但随访周期较长，并受患者依从性影响；本组未能收集足够数据进行纵向研究。

综上所述，伴SHPT的ESRD患者脑白质LDH值减低区主要位于大脑半球，LDH值升高区域集中在脑干及小脑，提示相较于小脑及脑干，iPTH对大脑半球的影响更加明显，有利于帮助临床理解及进一步研究iPTH对脑白质及认知的损伤机制。