神经内科住院患者血清同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12水平分析

郝智军，李英杰，孔祥芬，李宏锦，李亚楠，武晓玲，高灿华

有研究显示，血清同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)、叶酸和维生素B12水平与多种神经系统疾病(脑血管病、Alzheimer's病、抑郁症、偏头痛、周围神经疾病及脊髓病变等)有一定的相关性[1-5]。然而，目前研究主要集中于单病种研究，多病种研究较少见。本研究观察神经内科住院患者Hcy、叶酸和维生素B12水平，旨在了解三者在神经内科疾病中的总体水平，为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年12月—2019年2月中国人民解放军第81集团军医院收治的首次诊断神经内科疾病的500例，且近1个月内均未服用叶酸、维生素B12，其中男322例，女178例；年龄19～87(64.21±9.60)岁；疾病类型为缺血性脑血管病336例，偏头痛28例，良性阵发性位置性眩晕、Alzheimer's病、紧张型头痛各16例，出血性脑血管病、周围神经疾病各14例，中枢神经系统感染性疾病12例，抑郁症、原发性癫痫各10例，帕金森病8例，Meniere's病、脱髓鞘疾病各5例，前庭神经元炎4例，周期性麻痹、一氧化碳中毒各3例；合并糖尿病92例，冠心病43例，高血压201例。

1.2观察指标

1.2.1血清Hcy水平测定：所有受试者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘静脉血5 ml，以3000 r/min的速度离心10 min，取上清液，采用贝克曼AU-5421全自动生化分析仪及Hcy检测试剂盒(北京九强生物技术有限公司生产)，利用酶循环法检测血清Hcy水平，实验操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行。

1.2.2血清叶酸和维生素B12水平检测：所有受试者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘静脉血4 ml，以3000 r/min的速度离心10 min,取上清液,采用美国Abotti 2000型化学发光免疫分析仪，使用化学发光法测定血清叶酸和维生素B12水平。

1.3统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，以率(%)表示，利用Pearson相关性分析观察Hcy与叶酸和维生素B12的相关性。以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1Hcy、叶酸和维生素B12水平分析 Hcy水平为6.50～70.10(23.57±0.47)μmol/L，叶酸水平为0.64～18.48(4.74±0.13)ng/ml，维生素B12水平为83.00～1475.00(354.40±9.61)pg/ml。Hcy水平升高375例，叶酸水平降低162例，维生素B12水平下降75例，分别占75.00%、32.40%、15.00%，其中Hcy水平升高合并叶酸水平下降117例，Hcy水平升高合并维生素B12水平下降40例，Hcy水平升高合并叶酸与维生素B12水平下降31例，没有出现叶酸和维生素B12同时下降而Hcy水平不高的病例，单纯Hcy水平升高187例，单纯叶酸水平下降14例，单纯维生素B12水平降低4例。

2.2Hcy与叶酸、维生素B12的相关性分析 Pearson相关性分析显示，Hcy与叶酸、维生素B12均呈显著负相关，差异有统计学意义(P<0.01)。见图1。

图1 同型半胱氨酸与叶酸、维生素B12Pearson相关性分析

3 讨论

Hcy结构与氨基酸结构相同，但不属于人体20种必需氨基酸序列。人体不能从食物中获取Hcy，Hcy是由甲硫氨酸通过多个步骤合成而来[1]，主要通过转甲基和转硫基途径生成甲硫氨酸和半胱氨酸。在甲硫氨酸合成酶的作用下，Hcy再甲基化生成甲硫氨酸需要叶酸和维生素B12作为辅助因子。Hcy甲基化的另一个途径是以三甲基甘氨酸作为甲基供体，锌作为辅助因子，在三甲基甘氨酸-同型半胱氨酸甲基转移酶的催化下，三甲基甘氨酸的甲基转让给Hcy，进而生成甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。此外，通过胱硫醚-b-合成酶(cystathione b-synthase， CBS)和胱硫醚-c-裂解酶(cystathione c-lyase， CTL)，Hcy不可逆的转化为半胱氨酸，且CBS、CTL均依赖磷酸吡哆醛。CBS催化Hcy和丝氨酸生成胱硫醚，CTL水解胱硫醚为半胱氨酸和α-酮丁酸，而半胱氨酸在谷胱甘肽和蛋白质合成过程中均被利用。

维生素B12是5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的辅助因子，参与5-甲基四氢叶酸的生成，而5-甲基四氢叶酸是叶酸的主要形式并在血液中循环，被运输到周围组织参与细胞代谢[6]。因此，叶酸、维生素B12、维生素B6和维生素B2缺乏可引起高Hcy血症。B族维生素为水溶性维生素，易通过排尿丢失，其缺乏常见于老年人，故而Hcy水平常随着年龄的增加而升高[7]。目前国内研究大多采用国外标准，将高Hcy血症分为轻度、中度和重度，Hcy水平分别为15～30 μmol/L(不包含15 μmol/L)、30～100 μmol/L(不包含30 μmol/L)、>100 μmol/L[8]，其正常高限亦存在分歧，有学者认为Hcy水平高于10 μmol/L即为高Hcy血症，亦有学者认为Hcy水平高于15 μmol/L为高Hcy血症。笔者将≤60岁者Hcy>15 μmol/L、>60岁者Hcy>20 μmol/L定义为高Hcy血症。

有文献报道，Hcy是一种多功能损伤因子，通过干扰生物体内DNA甲基化、核酸与氨基酸合成及氧化应激、炎性因子释放、脑微循环结构改变等多种途径参与神经内科疾病的发生、发展过程[9-13]。本研究结果显示，375例Hcy水平升高，162例叶酸水平降低，75例维生素B12水平下降，分别占75.00%、32.40%和15.00%，提示机体Hcy、叶酸和维生素B12水平在一定程度上参与了神经内科疾病的病理生理过程。本文结果显示，Hcy水平升高合并叶酸水平下降、Hcy水平升高合并维生素B12水平降低、Hcy水平升高合并叶酸与维生素B12水平下降的发生率分别为23.40%、8.00%和6.20%，表明叶酸缺乏为Hcy水平升高的常见原因。

叶酸不能在人体内合成，只能从食物中摄取，主要来源于蔬菜，因此，食用蔬菜过少易出现叶酸缺乏。维生素B12主要来源于动物内脏、肉类及奶制品等，机体维生素B12储存超过2500 μg，且日周转率低，故均衡饮食的成年人维生素B12缺乏并不常见，肠道吸收不良是维生素B12缺乏的最主要原因[14]。与其他辅助因子相比，每日补充0.5～5.0 mg叶酸能降低Hcy水平，同时补充叶酸和维生素B12对降低Hcy水平具有协同效应。本研究未出现叶酸和维生素B12同时下降而Hcy水平不高的病例，提示机体若同时缺乏叶酸和维生素B12势必引起高Hcy血症。本文49.87%(187/375)的Hcy水平升高患者未出现叶酸或维生素B12水平下降，说明约50%的Hcy水平升高的发生与叶酸或维生素B12缺乏无关。此外，高Hcy血症的发生亦与维生素B6和维生素B2缺乏、酶基因缺陷、甲硫氨酸摄取过量、部分疾病和药物的影响有关。老年人常发生肾脏结构和功能改变，肾功能下降可影响Hcy排泄，进而引起高Hcy血症[15]。本文结果显示，8.64%(14/162)叶酸水平下降和5.33%(4/75)维生素B12水平降低的患者未出现高Hcy血症，其原因有待明确。一项来自加拿大的调查显示，约5%的叶酸水平正常的人群出现维生素B12缺乏，其中1%合并高Hcy血症[16]。

本研究缺乏健康对照组，所采集样本仅为一段时间内的受试者，且未涵盖所有神经内科疾病，但笔者认为此研究结果可在一定程度上反映本地区神经内科疾病患者血清Hcy、叶酸和维生素B12水平的总体状况，可供其他同仁参考。尽管纠正高Hcy血症是否能够防止卒中、Alzheimer's病、抑郁症及其他神经内科疾病的发生尚存在争议，但B族维生素和抗氧化治疗降低Hcy水平，进而降低血管病或炎性反应已得到证实[17]，因此，有条件的医院应注意监测Hcy、叶酸和维生素B12水平，并注意补充B族维生素，采取个体化治疗，同时建议体检项目应加入Hcy检测，筛查与高Hcy血症相关的疾病。