非诺贝特对非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血脂、血管内皮功能和肝纤维化指标的影响*

毛重山,殷 辉,肖二辉,张英英

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由遗传、代谢、应激和环境等因素所导致的主要以肝脏脂肪堆积过多引起的临床病理综合征,可引起肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭[1-3]。2型糖尿病(T2DM)是一种表现为全身代谢紊乱的全球性疾病,多在成人40岁左右发病,其发病人数约占糖尿病患者总人数的90%以上[4,5]。T2DM的发病特征是高血糖,其病理学基础是患者胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。据统计,全球NAFLD发病率为25%左右,在我国也高达15%以上[6]。NAFLD与2型糖尿病、胰岛素抵抗、动脉硬化性心血管疾病、高血脂和肥胖密切相关[7]。近年来,随着人们生活水平的不断提高,生活行为方式和饮食结构的变化,NAFLD合并2型糖尿病的发病率逐年升高,严重影响了患者的心理和生理健康[8]。目前,临床治疗NAFLD的方法主要包括改变不良生活方式、控制体质量和药物治疗,药物治疗包括胰岛素增敏剂、护肝抗炎药和抗氧化剂等,但疗效尚不确定。本研究应用非诺贝特治疗NAFLD合并T2DM患者,观察了患者血脂、血管内皮功能和肝纤维化指标的变化,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月～2018年5月我院收治的NAFLD合并2型糖尿病患者112例,男65例,女47例;年龄28～71岁,平均年龄为(48.3±4.6)岁。2型糖尿病诊断标准：参照2010年ADA糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L,糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L,有糖尿病症状时,随机血糖≥11.1 mmol/L,糖化血红蛋白≥6.5%。NAFLD诊断标准：参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的标准[9]：无饮酒史或饮酒量折合成乙醇量,男性每周低于140 g,女性每周低于70 g,排除药物、病毒、酒精等引起的肝炎或其他因素引起的肝损伤,肝活检组织学或影像学证实肝脂肪病变。排除标准：所有纳入研究的患者均排除1型糖尿病患者、妊娠期或哺乳期糖尿病患者,排除糖尿病合并酮症酸中毒、冠心病、高血压、脑血管疾病患者,因药物、酒精、手术、感染等因素引起的肝脏疾病,排除慢性消化系统疾病或对菲诺贝特过敏的患者。本研究已通过我院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分成两组。给予对照组患者常规治疗,包括推荐健康的生活方式,调整饮食结构,对患者进行糖尿病健康教育,治疗期间鼓励患者参加中等量的有氧运动,每天早晚餐前给予预混胰岛素0.2～0.4 U·kg-1·d-1;在观察组,在对照组治疗的基础上给予非诺贝特(江苏瑞年前进制药有限公司,国药准字H32022267)0.2 g,于清晨空腹口服,1次/d,治疗3个月。

1.3 检测指标 常规检测血甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDLC)水平(南京建成生物工程研究所);采用放射免疫法检测血清内皮素(endothelin,ET)、血栓素(thromboxane,TXB2)、前列环素(epoprostenol,PGF1)水平(郑州安图生物工程股份有限公司);采用化学比色法检测血清一氧化氮(NO)水平(南京建成生物工程研究所);采用化学发光法检测血清层粘连蛋白(laminin,LN)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型胶原(collage typeⅣ,Ⅳ-C)和Ⅲ型前胶原(procollagen type III,PCⅢ,郑州安图生物工程股份有限公司)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件对数据进行处理与分析。计量资料以±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以率表示,采用卡方检验或Fisher确切概率法计算,以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血脂水平比较 治疗后,观察组血TG、TC和LDLC水平均明显下降,且显著低于对照组,而HDLC水平明显上升,且显著高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05,表1)。

表1 两组血脂水平( ±s)比较

表1 两组血脂水平( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 TG(mmol/L) TC(mmol/L) HDLC(mmol/L) LDLC(mmol/L)观察组治疗前 56 4.2±0.7 6.7±1.1 1.1±0.2 2.8±0.4治疗后 1.9±0.4① 4.9±0.7① 1.4±0.3① 2.4±0.3①对照组治疗前 56 4.1±0.6 6.8±0.9 1.1±0.3 2.9±0.5治疗后 3.5±0.5 6.4±0.8 1.2±0.4 2.6±0.4

2.2 两组血管内皮功能指标比较 治疗后两组血清ET和TXB2水平均明显下降,且观察组显著低于对照组,而PGF1和NO水平均明显上升,且观察组显著高于对照组(P＜0.05,表2)。

2.3 两组血清肝纤维化指标水平比较 治疗后,两组血清LN、HA、Ⅳ-C和PCⅢ水平均明显下降,且观察组显著低于对照组(P＜0.05,表3)。

表2 两组血管内皮功能指标( ±s)比较

表2 两组血管内皮功能指标( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 ET(pg/mL) TXB2(pg/mL) PGF1(pg/mL) NO(μmol/L)观察组治疗前 56 55.2±8.3 310.6±103.7 22.3±13.6 46.4±9.3治疗后 49.5±3.7① 184.5±92.6① 32.1±18.4① 64.8±13.6①对照组治疗前 56 54.6±9.1 307.5±112.4 21.5±15.4 47.4±8.1治疗后 52.4±6.8 272.7±94.8 23.5±11.3 53.2±12.4

表3 两组血清肝纤维化指标水平( ±s)比较

表3 两组血清肝纤维化指标水平( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 LN(μg/L) HA(μg/L) Ⅳ-C(μg/L) PCⅢ (μg/L)观察组治疗前 56 287.4±104.8 321.3±134.6 8.9±1.5 174.7±84.4治疗后 170.3±65.3① 178.6±83.4① 6.6±1.4① 118.4±22.9①对照组治疗前 56 288.6±112.1 319.5±144.7 8.8±1.6 174.6±79.6治疗后 208.7±77.4 233.6±81.6 7.4±1.3 132.5±31.7

3 讨论

NAFLD是一种无过量饮酒史,以肝细胞内脂贮蓄过量和肝实质细胞脂肪变性为主的临床病理综合征。随病情进展,NAFLD可进一步引起肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌、脂肪性肝炎及肝功能衰竭等,与动脉硬化性心脑血管疾病密切相关,是严重威胁人类健康的慢性肝病之一[10,11]。NAFLD病因复杂,有学者认为其形成与2型糖尿病或胰岛素抵抗密切相关。在胰岛素抵抗时,机体脂肪分解增加,导致患者血浆游离脂肪酸浓度增加,引起肝脏脂质代谢出现异常,肝脏内聚集大量的脂肪而导致脂肪肝形成,而脂肪肝形成后肝细胞氧化应激反应加剧,细胞膜的通透性增加而导致肝细胞表面的胰岛素受体下调,从而又加重了胰岛素抵抗[12-15]。研究发现,2型糖尿病合并NAFLD患者病情与肥胖、体内胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱有关,其中,胰岛素抵抗可能是NAFLD病情发生发展的基础。由此可见,2型糖尿病与NAFLD相互制约、相互影响。NAFLD合并2型糖尿病患者血糖控制能力减弱,促进糖尿病慢性并发症的发生发展。

非诺贝特属于氯贝丁酸衍生物类调脂药物,可经人类的线粒体氧化途径干预脂肪酸的摄入、转化、代谢过程。此外,它还可抑制脂肪组织的激素敏感性脂肪酶活性,以减少脂肪酸的合成,从而抑制肝脏合成TG,有效降低血TG、TC、LDLC,并且通过减少胆固醇脂转移蛋白的表达而升高HDLC[16]。本研究结果显示,在治疗3个月时,观察组血 TG、TC和LDLC水平显著低于对照组,而LDLC水平显著高于对照组,可见非诺贝特可有效改善NAFLD合并2型糖尿病患者血脂水平,推测原因为非诺贝特降低相关脂类转移蛋白基因的表达活性,促进脂蛋白降解基因表达,通过胰岛素信号通路调节脂蛋白的合成,起到促进血脂稳态以及保护胰岛细胞的作用。此外,非诺贝特能够有效控制患者的胃肠道蠕动能力,延长胃内容物排空时间,患者饱腹感增强,食量得以控制,体质量减轻,有助于控制血糖和血脂水平。血管内皮功能紊乱可增加心血管疾病发生的危险[17],血管内皮主要有接受传递信息、选择性屏障、灭活转化及内分泌等生理功能,作为人体最大的内分泌器官,血管内皮能分泌ET、TXB2、PGF1和NO等十多种血管活性物质,对维持机体凝血和纤溶系统平衡、调节机体血管舒张状态、调节血管平滑肌增殖和血管壁炎性反应有着重要的作用。血管内皮功能障碍与糖尿病、高血压及动脉粥样硬化性心血管病等多种疾病相关,是动脉粥样硬化发病基础。ET是有效的缩血管物质,在血管张力维持方面发挥重要作用。NO由血管内皮细胞分泌,具有扩张血管、松弛血管平滑肌、维持血管内皮功能的作用,同时还能有效抑制血小板黏附血管内皮,减少动脉粥样硬化。ET和NO水平在一定程度上反映血管内皮功能状态。研究发现,2型糖尿病或动脉粥样硬化患者外周血NO水平降低,而ET水平增加,血管内皮功能受损。本研究发现,治疗后观察组患者ET、TXB2水平显著低于对照组,而PGF1、NO水平显著高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05),说明非诺贝特可有效改善NAFLD合并2型糖尿病患者血管内皮功能。非诺贝特改善患者血管内皮功能的作用机制可能是：NAFLD合并2型糖尿病患者存在病理性升高的TG,TG具有细胞毒性,大量TG聚集在非脂肪组织可引起组织功能障碍,而非诺贝特可通过降低NAFLD合并2型糖尿病患者病理性升高的TG水平从而改善血管内皮功能。LN是由肝星状细胞分泌一种细胞外间质非胶原型结构糖蛋白,Ⅳ-C分布在肝窦周围,与LN一起构成内皮细胞间功能性基底膜。当肝纤维化时,星状细胞则会大量分泌LN,并与Ⅳ-C共同形成肝窦毛细血管化。当肝纤维化严重时,LN水平则越高[18]。HA由肝脏间质细胞合成,是反映肝纤维化程度和肝脏损伤严重程度的重要血清标志物[19],PCⅢ能很好地反映肝纤维化早期病变[20]。本研究结果显示,治疗后两组LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ等血清肝纤维化指标均显著改善,观察组较对照组改善显著,提示非诺贝特可有效抑制肝纤维化发展。