一例误诊为PCOS的非经典型21-羟化酶缺陷症病例报道

刘晓琳 高天舒

辽宁中医药大学附属医院内分泌科，沈阳 100032

21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)最常见的一种类型，是由CYP21A2基因突变导致21-羟化酶(P450c21)缺陷，阻断了肾上腺皮质激素合成通路中孕酮、17羟孕酮(17-OHP)向去氧皮质酮、11去氧皮质酮转化的途径，引起肾上腺皮质功能不全和高雄激素血症相应的临床表现[1-3]。国际已有报道发病率为1/20 000～1/10 000，杂合子发生率更可高达 1∶60；国内为1/16 466～1/12 200[3]。现报道1例误诊为多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的非经典型21-OHD。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者，女，23岁，因“月经紊乱伴痤疮反复发作11年”来诊。患者12岁月经初潮，经期5 d。此后月经周期紊乱，经期达7～30 d不等，伴有颜面痤疮，就诊于外院，血清睾酮1.95 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)，妇科彩超提示双卵巢多囊改变，诊断为“PCOS”，长期不规律应用达英-35，月经周期未见改善。3年前就诊于辽宁中医药大学附属医院妇科，口服中药调经，月经周期恢复正常，但停药后再次出现月经紊乱，此次为排除内分泌疾病来内分泌科就诊。生化检查：雌二醇87.10 ng/L(27.00～122.00 ng/L)，黄体生成素(LH)5.77 IU/L(2.12～10.89 IU/L)，垂体催乳素0.37 μg/L(3.34～26.72 μg/L)，血清睾酮1.74 μg/L↑(0.1～0.75 μg/L)；孕酮2.85 μg/L↑(0.3～1.52 μg/L)，卵泡刺激素(FSH)5.51 IU/L(3.85～8.78 IU/L)，LH/FSH=1.05；促肾上腺皮质激素4.53 ng/L，皮质醇(COR):224.80 μg/L，醛固酮533.81 ng/L↑，血浆肾素20.08 ng/L↑，醛固酮与肾素活性比值26.6，妇科超声：左侧单角子宫？双卵巢多囊改变(图1)，双侧肾上腺超声：未见明显异常。现症见：月经周期紊乱，自我监测不排卵，颜面散在痤疮，后颈部可见毳毛，饮食睡眠可，二便正常。否认高血压、冠心病、糖尿病病史。12岁初潮，经期7～30 d，月经周期13～90 d，末次月经2018—3—10，月经量少，色暗，伴血块，痛经。未婚未育。否认家族遗传病病史。

进一步完善体格检查：身高158 cm，体重60 kg，体重指数24 kg/m2，血压110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。颜面痤疮，扁平胸，腰围85 cm，臀围90 cm，毛囊角化，脂溢性脱发，后颈部可见毳毛、黑棘皮，略有水牛背，无溢乳，无视力减退及视野缺损，阴毛呈倒三角形，TannerⅣ期，阴蒂肥大呈Prader Ⅰ 期。

1.2 实验室检查 血电解质：K+4.23 mmol/L，Na+133.3 mmol/L↓，Cl-97.2 mmol/L↓；甲状腺功能：FT35.44 pmol/L(2.63～5.7 pmol/L)，FT413.81 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，促甲状腺激素：1.670 9 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，甲状腺球蛋白抗体1.63 IU/ml(0～4.11 IU/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体0.25 IU/ml(0～5.61 IU/ml)；性激素：雌二醇181.00 pmol/L(73.40～587.00 pmol/L)，孕酮3.56 nmol/L(0.64～3.60 nmol/L)，LH4.65 IU/L(1.10～11.60 IU/L)，FSH4.80 IU/L(2.80～11.30 IU/L)，LH/FSH=0.97，血清睾酮4.44 nmol/L↑(0.69～2.77 nmol/L)，血清雄烯二酮29.10 nmol/L↑(2.09～10.82 nmol/L)，血清硫酸脱氢表雄酮10.40 μmol/L(0.95～11.67 μmol/L)，血清游离睾酮29.52 pmol/L(0.77～33.03 pmol/L)，性激素结合球蛋白90.80 nmol/L(18.00～114.00 nmol/L)；血清生长激素0.29 μg/L(0.05～8.00 μg/L)，胰岛素样生长因子-1：152.00 μg/L(115.00～358.00 μg/L)；血清17-OHP33.3 nmol/L；醛固酮卧位0.20 μg/L，立位0.22 μg/L，血浆肾素卧位3.04 μg/L，立位8.87 μg/L↑，血管紧张素Ⅱ卧位65.04 μg/L，立位67.45 μg/L。皮质醇节律、小剂量地塞米松抑制试验、去氨加压素兴奋试验均未见异常。垂体MR平扫+增强：鞍区垂体上方结节影，Rathke囊肿？(图2)。肾上腺CT平扫+增强：左侧肾上腺略增粗，密度未见确切异常，右侧肾上腺形态、密度未见明显异常；未见异常强化灶(图3)。

1.3 基因检测 获得患者知情同意后，抽取患者静脉血5 ml，EDTA抗凝后，送至北京宏微特斯生物科技有限公司进行基因检测，结果显示：患者CYP21A2基因第2内显子和第7外显子存在杂合突变，其中Intron2：IVS3-13C>G(Splicing)；Exon7：c.844G>T(P.Val282Leu)(图4，封3)。

2 讨论

CAH是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病，21-OHD是其中最常见的类型，约占90%～95%[3]。1865年意大利病理学家De Crecchio[4]报道了首例CAH，他在尸体解剖中发现一个外观为“男性”的人具有女性的内生殖器和增生的肾上腺，首次将肾上腺增生及CAH联系起来，之后经过多年研究才逐渐明确其病理生理机制为21-OHD[5]。1958年，Jayle等[6]首次报道了以青春期后高雄激素血症为特征的、临床症状不典型的21-OHD，即非经典型21-OHD。非经典型21-OHD患者由于症状不典型，就诊率低，临床重视不足，尤其成年女性患者多因月经不调、不孕就诊，极易误诊，临床可进行血清17-OHP检测来辅助诊断和检测治疗，但是诊断本病的金标准仍然为染色体和基因检测。

结合患者临床表现、生化检查及基因检测，诊断为CAH(非经典型21-OHD)。患者已存在失盐表现，生化检查提示醛固酮明显升高，这是由于醛固酮的分泌主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)以及血中K+、Na+浓度等因素调节。一方面患者血浆肾素水平升高，通过RAAS促进醛固酮的合成和分泌；另一方面，患者血中Na+浓度低于正常水平，又可直接刺激肾上腺皮质球状带，促进醛固酮的合成和分泌。因醛固酮继续参与血中K+、Na+浓度的调节，患者未见典型的低血压、高血钾等表现。

在非经典型21-OHD的治疗方面，若无明显临床症状，一般不需要进行糖皮质激素的补充治疗，但需要定期评估患者身高、体重、骨龄等；指南建议应用糖皮质激素仅限于高雄激素血症引起的不良后果，其治疗原则可参考经典型，但尚无成熟的治疗共识[3]。对本病例患者予口服醋酸地塞米松片0.375 mg 1次/d，1个月后随访见患者月经来潮，痤疮、多毛等均有明显改善，血清Na+139.3 mmol/L，血清Cl-100.3 mmol/L，血清游离睾酮6.62 pmol/L，性激素结合球蛋白24.6 nmol/L，血清雄烯二酮7.67 nmol/L，提示病情好转。

本病例提示，临床上面对PCOS患者时，应详细询问其相关病史并进行必要的体格检查，以免漏诊21-OHD，尤其是症状轻微的非经典型21-OHD，临床疑诊者及时进行血清17-OHP和基因检测，争取做到早诊断、早干预、改善患者的预后。应重视对新生儿及高危人群的筛查，必要时可进行基因检测以筛查患者及杂合子携带者。值得注意的是，国内至今未见对于成人21-OHD的临床指南报道，内分泌科应联合儿科、妇产科、泌尿外科等多学科，深入研究并规范成人21-OHD的诊治方法。