构建2型糖尿病患者心脑血管疾病风险评分模型及验证

孟祥英，周勇△，王奕，赵倩，陈峰，石勇铨，汤玮

近年来我国2型糖尿病（T2DM）的患病人数迅猛增加［1］。动脉粥样硬化性心脑血管疾病（ASCAD）仍是T2DM致残和死亡的主要原因［2］。美国和欧洲的糖尿病指南提倡根据T2DM心脑血管风险因素预测评分进行干预和决定临床决策，使心脑血管疾病的死亡率明显下降［3−4］。不同地域及种族T2DM患者中ASCAD流行病学及危险因素存在差异，国外风险评估工具不适合直接应用于我国［5］。因此，本研究旨在构建T2DM人群发生动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险的评分模型，为早期进行有效干预措施提供科学合理的方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年3月由上海市徐汇区大华医院为本区居民建立了糖尿病管理库，选取2009年3月—2014年12月间的T2DM患者2 175例，追踪随访至2018年12月底。患者均签订知情同意书。

1.2 问卷调查及体格检查 基线风险因素调查医务人员均进行统一培训，使用自制调查问卷对研究对象进行面对面调查。调查内容包括：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程（年）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾脏病变（DN）、糖尿病周围神经病变（DPN）及既往心脑血管史等一般资料；对研究对象进行腰围、臀围、身高、体质量及血压测定。计算腰臀比（腰围/臀围）和体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高2（m2）。使用改良MDRD方程计算估算肾小球滤过率（eGFR）［6］。

1.3 实验室检查 清晨空腹抽取静脉血5 mL；采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL−C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL−C）、血肌酐（Scr）、尿蛋白/尿肌酐比值（ACR）。采用高压液相法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。采用放射免疫测定法检测空腹C肽（FCP）。

1.4 终点事件 终点事件指在随访期间发生的心脑血管事件，包括心脑血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；若多次发生心脑血管事件以初次发生时间为准；研究对象死亡则以宣告死亡时间为准。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以例（%）表示。首先单因素分析初步筛选所有的协变量，有统计学意义的变量带入逐步回归的Cox多因素分析模型，确定T2DM患者心脑血管发病的独立危险因素、基础风险S0（t）和各变量的β系数，常数带入Cox回归模型公式，最终得到T2DM个体心脑血管发病的评分预测模型。内部验证采用受试者工作特性（ROC）曲线和Hosmer−Lemeshow拟合优度检验（HLχ2），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 糖尿病管理库中资料共2 294例，排除基线资料不全66例（2.9%），失访53例（2.3%），根据随访时间，自2009年3月—2015年12月共1 036例进行数据分析构建模型（建模组），自2016年1月—2018年12月随访1 139例进行验证研究（验证组），基本资料见表1。

2.2 终点事件 建模组中位随访时间5.1年，明确终点事件共145例，非致死性心肌梗死24例，非致死性卒中92例，心脑血管死亡29例，第1～6年心脑血管事件累积发生率分别为2.4%、5.2%、8.6%、13.6%、16.1%、19.1%，见图1。

2.3 ASCVD终点事件单因素分析 分析确定年龄、吸烟、BMI、收缩压、糖尿病病程、心房颤动、HbA1c、非HDL−C、eGFR 9个变量对T2DM患者中发生心脑血管事件有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 ASCVD终点事件的Cox比例风险回归模型分析 在单因素分析中有统计学意义的危险因素，带入逐步回归的Cox比例风险回归模型进行分析，结果表明年龄大、吸烟、BMI高、收缩压高、糖尿病病程长、心房颤动、HbA1c升高、非HDL−C升高及eGFR降低是T2DM患者ASCVD的独立危险因素，见表3。

Tab.1 General clinical situation of T2DM patients表1 患者一般临床情况

Fig.1 Cumulative incidence of ASCAD over 6 years图1 6年心脑血管事件累积发生率

2.5 构建模型 T2DM患者发生心脑血管风险分数=0.059×年龄（岁）+0.936×吸烟（有=1）+0.006×HbA1c（%）+0.380×糖尿病病程（年）+0.048×BMI（kg/m2）+0.009×收缩压（mmHg）+0.807×心房颤动（有=1）+0.175×非HDL−C（mmol/L）−0.034×eGFR（Lg mL/min）。通过计算得到预测5年内T2DM患者发生心脑血管疾病的概率为如1例T2DM患者74岁，有吸烟史、BMI 22 kg/m2、收缩压130 mmHg、糖尿病病程13年、无心房颤动、HbA1c 8%、非HDL−C 3.67 mmol/L、估算肾小球滤过率104 mL/min。则该患者5年内ASCVD发病概率计算过程如下：0.048×22+0.009×130+0.807×0+0.175×3.67−0.034×lg（104）=13.09013.8+0.048×26.3+0.009×138.2+0.807×0.082+0.175×2.8−0.034×2.02=12.736

Tab.2 Univariate analysis of ASCVD in T2DM表2 T2DM心脑血管事件的单因素分析

Tab.3 Multivariate analysis of Cox risk proportion model表3 Cox风险比例模型多因素分析

2.6 验证模型

2.6.1 模型的判别能力 验证组中位随访时间2.7年，明确终点事件共76例，非致死性心肌梗死15例，非致死性卒中48例，心脑血管死亡13例。将验证组基线资料代入该评分模型预测ASACD的发病风险，绘制ROC曲线面积为0.798，95%CI：0.759～0.818，见图2。

Fig.2 Area under ROC curve of the model图2 验证模型ROC曲线

2.6.2 模型的准确性 验证组与建模组比较发病概率平均值和实际的累积发病率，通过拟合优度检验得到模型的准确性HLχ2=1.49，P=0.81。

3 讨论

T2DM患者发生ASCVD被认为是由多种危险因素综合作用引起，通过分析风险因素识别高危人群是心脑血管疾病预防的重要策略。将危险因素整合到一个模型中，使用个性化的ASCVD风险评估工具作为风险管理的第一步，多个糖尿病防治指南及共识提及并应用于临床实践［7−9］。一项美国研究结果表明，与非糖尿病人群对比，糖尿病患者的主要心血管事件和全因死亡率持续显著下降，提示糖尿病患者得到针对性预防，进行了有效管理及临床治疗［10］。

1967年Framingham最早提及风险评分模型，预测普通人群心血管疾病发病率［11］。基于UKPDS研究数据应用于T2DM人群，分别开发了冠心病和脑卒中两个危险预测模型，近年随本地域危险因素改变进行更新［12］，研究对象局限在新诊断的T2DM中，不能普遍应用。而ADVANCE风险模型［13］是包括我国在内20个国家T2DM人群中开发，应用标准更倾向于存在较严重危险因素的患者。既往研究中，笔者应用此风险预测模型对上海地区T2DM人群进行了验证，研究结果显示严重低估了中国T2DM人群ASCVD的发病风险，并不适用于我国的T2DM患者［14］。考虑到不同人群之间的地域、种族、发病风险因素、相对风险和ASCVD发病率的差异，当设计的评分模型应用于不同的人群时，则会出现错误评估ASCVD发病风险的情况。

本研究是回顾性分析上海市徐汇区大华医院糖尿病管理库中患者基线资料，构建了上海市徐汇区单中心T2DM人群心脑血管疾病事件的危险预测模型。本模型可以预测5年心脑血管发病率，最终入选9个有意义的变量，包括传统的心血管疾病的危险因素（年龄、吸烟、BMI、收缩压、非HDL−C、心房颤动）和糖尿病特有的变量（糖尿病病程、HbA1c和eGFR），所有变量不需要复杂检查的检测手段。本模型在T2DM人群中构建，种族和人群特征单一，具有一定的代表性，也适用于既往史存在心脑血管疾病的患者。通过模型内部验证，模型性能良好，ROC曲线及95%CI为0.798（0.759～0.818），准确度比较高。

本研究存在一定局限性。第一，本研究中没有进行外部人群的验证，因此笔者建议谨慎地将此模型应用于其他地区T2DM人群。第二，没有根据危险因素进一步详细划分构建出心血管及脑卒中单病种风险评分模型。

本研究构建上海市徐汇区T2DM人群中预测5年心脑血管疾病风险的评分模型并进行验证，可以个体化评估T2DM患者出现心脑血管事件的风险，指导T2DM患者ASCVD事件的三级预防，进而为心脑血管事件的筛查及风险评估提供依据。