胆宁片联合双歧杆菌对脂肪肝临床观察

王 燕 白彦飞

非酒精性脂肪肝是肝脏脂肪代谢发生紊乱，目前治疗重点放在与其相关疾病上，如肥胖、糖尿病、高脂血症等。肠道细菌在维持肠道功能中起了非常重要的作用，肠道屏障功能的破坏可以导致肠道细菌异位。肝脏是抵抗肠道来源抗原的第一道防线，无论正常或异常的肠道来源微生物产物均可到达肝脏。肝脏病变导致肠腔内胆盐缺乏又会导致肠道微环境破坏，即肝脏肠道轴遭到破坏。因此肠道菌群失调及肝脏代谢紊乱在非酒精性脂肪性肝病发生发展中起了非常重要的作用[1，2]。本文采用双歧杆菌四联活菌胶囊联合胆宁片治疗非酒精性脂肪性肝病，并对二者联用的治疗效果进行观察分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年1月—2016年12月在运城市中心医院就诊，通过腹部彩超确诊为非酒精性脂肪肝患者200例，将所有患者随机分为试验组和对照组各100例。年龄24～73岁。

1.2 诊断标准参照中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的非酒精脂肪肝诊断标准[3]，根据声像图特征，将脂肪肝分为3度。

1.3 排除标准①既往有饮酒史，或男性饮酒折合乙醇量每周高于140 g，女性则高于70 g；②彻底排除病毒性肝炎、药物性肝病等其他各种因素所导致的肝脏脂肪变性；③糖尿病、恶性肿瘤、其他肝胆疾病等。

1.4 治疗方法对照组给予双歧杆菌四联活菌胶囊(国药准字S20060010，杭州龙达新科生物制药有限公司)1.5 g口服，每天3 次，疗程为1月。试验组给予双歧杆菌四联活菌胶囊(国药准字S20060010，杭州龙达新科生物制药有限公司)1.5 g联合胆宁片(国药准字Z10910040，上海和黄药业有限公司)1.8 g口服治疗，每天3次，疗程为3月。于服药前和服药后3月分别行腹部超声检查及清晨空腹肝功能及血脂化验，服药期间饮食和运动量如常，测量身高、体质量，计算体质量指数BMI。

2 结果

服药后试验组脂肪肝完全消退者患者显著增加，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。服药前后2组各项观察指标差值的比较：总胆固醇、谷丙转氨酶、直接胆红素治疗前后的差值在试验组和对照组之间的差异均具有统计学意义。见表1。

3 讨论

肠道菌群失调及肝脏代谢紊乱与脂肪肝的发生发展密切相关，在治疗中恢复肠道微生态平衡及肝脏的正常代谢对脂肪肝的防治具有积极的作用。双歧杆菌四联活菌胶囊可调整肠道微生态失衡，改善糖类与脂类物质的代谢异常。胆宁片具有疏肝理气，清热痛下，用于肝郁气滞者。改善肝脏微循环，降脂保肝的抗脂质过氧化作用，可有效降低胆固醇，同时增加毛细血管网的开放，改善肝脏循环，加速消退肝细胞炎性反应，吸收坏死组织，促进细胞再生，减轻肝纤维化[4]。本文采用双歧杆菌四联活菌胶囊联合胆宁片治疗非酒精性脂肪肝，结果显示可显著提高临床疗效，可显著改善肝功能，调节血脂水平。

表1 服药前后试验组与对照组肝功能及血脂变化差值的分析 (例，

国内外大量数据表明益生菌与非酒精性脂肪性肝病之间具有很强的相关性。有研究报道在非酒精性脂肪肝的动物模型中，使用肠道乳酸杆菌来管理肠道微生物群，可以抑制脂肪性肝炎的发展[5]。也有研究报道在非酒精性脂肪肝的动物实验中，对重度脂肪肝小鼠使用双歧杆菌，乳酸杆菌和嗜热链球菌的混合菌治疗后，小鼠组织学表现有所改善，肝脏总的脂肪酸含量有所减少，血清ALT水平有所降低[6]。还有研究报道，菌群复合物改善了非酒精性脂肪肝患者血清ALT和脂质过氧化水平[9]。从本文结果看，服用双歧杆菌及胆宁片有利于谷丙转氨酶的降低，有利于脂肪肝的消退，与研究报道结果一致。其原因可能为在各种慢性肝脏疾病中，细菌脂多糖即革兰氏阴性细菌外膜的成分在肝门静脉或全身循环中增加。肠道菌群的不均衡，特别是小肠细菌过度生长及肠源性内毒素血症在脂肪肝的发生发展中起了重要的作用[7]。另外，细菌的过度生长导致肠内乙醇的产生，进而增加具有肝脏毒性的肠内细菌产物的通透性，例如LPS、酒精和脂多糖，并且可以刺激细胞因子的释放，特别是TNF-α。因此恢复肠道微生态平衡可能成为防治脂肪性肝病的重要措施[8]。肠道菌群在维持正常的肠内上皮细胞的细胞生物学和功能中发挥了重要的作用。当免疫细胞调节异常以及肠道屏障功能损伤时，肠道细菌可以显著激活内在免疫应答，在多层面下调内源性感染因子，从而治疗急慢性肝病。

既往有研究证实胆宁片有利于降低总胆固醇和甘油三酯，从本文结果看，服用胆宁片有利于总胆固醇的降低，和报道结果相一致。其原因可能有以下几方面：胆宁片有一定保护肝细胞、减轻肝脏炎症坏死的作用。其机制可能为大黄等成分有促进肠道内容物排泄的作用。大黄甙对胆红素具有明显的调节作用，减少胆红素对肝脏的毒害[9]。青陈皮的挥发油中含有大量右旋拧烯，是胆固醇的强烈溶解剂，不仅减少肠道对高脂饮食中TG 和胆固醇的吸收, 而且可以减少肠源性内毒素的吸收, 从而减轻内毒素介导的肝损伤。另外, 胆宁片可能对肝脏具有类似于UDCA的保护作用[4], 即拮抗胆汁酸的细胞毒作用、增加内源性胆汁酸的分泌，胆宁片可降低肝脏中CYP2E1 mRNA 的表达，从而减轻脂肪变性并增强肝细胞抗氧化清除氧自由基的能力，而这也可能是胆宁片发挥消炎利胆保肝作用的机制之一[10]。

肠道菌群的调节以及维持正常的肝脏代谢功能有望成为治疗脂肪肝及其他肝病的新途径。然而，目前仍有许多问题没有得到很好的解释，如肠道细菌的异常如何造成肝脏损害？肠道细菌是如何影响肠道屏障的？肠道与肝脏疾病相关的具体免疫反应是什么？这需要更多基础与临床的相关研究。因此，认识到肠道细菌及肝脏代谢在肝脏疾病中的重要性，我们可以推断未来益生菌联合胆宁片可能会作为治疗肝脏疾病的基本药物。