冠状动脉非阻塞性心肌梗死的研究进展

王林林，张蕊，吕晓冰，胡建，辛辉

青岛大学附属医院，山东青岛266003

随着冠状动脉造影(CAG)在临床中的广泛应用，发现部分急性心肌梗死的患者并无明显的冠状动脉阻塞(冠状动脉狭窄程度<50%)。2012年，通过在斯德哥尔摩完成的一项前瞻性、多中心的观察性研究，Beltrame将这种现象命名为冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)。MINOCA在急性心肌梗死患者中约占10%，其中女性患者可占61%，总体倾向于年轻患者，且在非白色人种更为常见[1～3]。MINOCA是一类由多种原因引起的疾病，主要包括斑块破裂、冠状动脉痉挛、冠状动脉夹层、冠状动脉微循环障碍等[4, 5]。既往认为MINOCA患者预后良好，但临床工作中发现MINOCA患者的主要心血管事件(MACE)发生率仍较高。本文对近年来MINOCA诊断、发病机制、治疗方案及预后等方面的文献进行综述，以期对临床工作有所帮助。

1 MINOCA的诊断要点

根据2016年欧洲心脏病学会工作组意见，MINOCA的诊断要点如下[6]：①确诊为急性心肌梗死；②心肌损伤标志物阳性；③有明确的心肌梗死证据(至少符合一项)：心肌缺血症状；新发心肌缺血的心电图改变；病理性Q波；新出现的存活心肌减少或室壁运动异常的影像学改变；CAG或活检发现冠状动脉内血栓；④CAG显示非阻塞性病变，包括正常冠状动脉(狭窄<30%)和轻度冠状动脉狭窄(狭窄30%～50%)；⑤需排除其他可能引起心肌缺血及心肌酶升高的疾病，如败血症、心肌炎、肺栓塞等。既往研究将心肌炎、应激性心肌病纳入MINOCA的范畴，但近年来研究者们提出MINOCA仅适合缺血导致的心肌坏死，而心肌炎及Tako-Tsubo心肌病都不应在此范围内。2019年，美国心脏学会科学声明也指出，MINOCA的诊断应排除类似心肌梗死表现的其他疾病[7]。

2 MINOCA的病因及发病机制

2.1 斑块原因 斑块原因包括斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节，其中斑块破裂是最常见的病因。斑块破裂通常与薄纤维帽粥样斑块有关，斑块破裂可以诱发血栓形成，部分情况下可以出现自发性溶栓导致的短暂血管闭塞，CAG通常只能发现较少的血栓碎片而无明显的血管栓塞。斑块侵蚀是指在斑块未破裂的冠状动脉出现组织学上可见的血管内皮血栓形成，可能与内皮细胞的凋亡及内皮—细胞外基质间的连接丧失有关[8]，斑块破坏时CAG可能发现血管内膜的充盈缺损。钙化结节也是易损斑块的一种，多发生于老年人，CAG检查可以发现突出管腔的颗粒状结节，表面附着红色血栓。血管内超声发现MINOCA患者中斑块破裂和斑块侵蚀的发生率可达40%以上[6]。

2.2 非斑块原因

2.2.1 冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛指心外膜冠状动脉的强烈收缩(致使血管狭窄>90%)，导致心肌灌注下降，在MINOCA中占16%～74%[9]，其发病可能与以下机制有关：①内皮功能障碍：血管内皮释放的一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮衍生的超极化因子(EDHF)可以引起平滑肌松弛和血管舒张；血栓素(TXA2)、内皮素(ET-1)、自由基可以引起血管收缩，其中NO是调节血管张力的主要介质，任何原因引起的血管活性物质的异常释放均可导致血管内皮功能障碍。②血管平滑肌细胞(VSMC)高反应性：VSMC的收缩是由多种G蛋白、酶和调节物质介导的过程，理论上，该细胞途径中任意环节的异常都可能影响VSMC的反应性，但是动物实验表明VSMC高反应性的主要机制是通过增加Rho激酶的活性来提高细胞对钙离子的敏感性，从而引起血管的收缩[10]。③其他因素：交感及副交感神经活性改变也与冠状动脉痉挛的发生有关[11]，但这一原因的确立需排除VSMC高反应性对冠状动脉的影响。乙酰胆碱激发试验是诊断冠状动脉痉挛的金标准，但在心肌梗死急性期、严重左心及中重度主动脉瓣狭窄时激发试验是禁忌的。

2.2 冠状动脉微循环障碍 冠状动脉微循环是指直径小于0.5 mm的冠状动脉，主要是前小动脉和小动脉，是调节心肌血流的主要部分。微循环障碍的特征是在无阻塞性心外膜疾病的情况下冠状动脉血流储备减少，主要包括微血管痉挛、微血管栓塞。胰岛素抵抗、交感异常、异常的疼痛感知、雌激素缺乏等可能是其潜在机制，所有可能导致炎症通路活化的危险因素均可导致微循环功能障碍[12]。

2.2.1 微血管痉挛 微血管痉挛可以导致短暂的心肌缺血，通常为不稳定型心绞痛的原因，常于夜间或清晨发作，好发于女性、糖尿病患者和老年人，在MINOCA中的发生率可达30%以上[13]。主要表现在两个方面[14, 15]：①结构异常：包括管腔阻塞、管壁浸润、血管重塑、血管稀疏和管周纤维化，通常与平滑肌肥大和胶原沉积增加引起中膜增厚有关。②功能异常：包括内皮功能障碍、自主神经功能障碍和平滑肌细胞功能障碍，主要通过影响微血管的收缩或舒张来改变心肌灌注。

2.2.2 微血管栓塞 发生在冠状动脉微循环的血栓或心外膜下冠状动脉血栓溶解形成的微血栓可以导致微血管栓塞。微血栓的主要成分是血小板、纤维蛋白、动脉粥样硬化物质和透明质酸，可以诱发炎症，引起血管收缩或直接阻塞微循环诱发MINOCA。微血管栓塞通常发生在易栓个体，研究发现V因子Leiden基因型、蛋白C/S缺陷在MINOCA概率分别为12.0%和2.6%[5]，抗磷脂抗体综合征、血小板减少性紫癜、骨髓增生性疾病、左向右分流的先天性心脏病、房颤和心脏瓣膜病等获得性血栓形成倾向性疾病也可以发生微血管栓塞[4]。

2.3 自发性冠状动脉夹层(SCAD) SCAD是指血管壁内出血导致的冠状动脉壁的自发分离，伴或不伴内膜撕裂，壁内血肿形成的假腔压迫真腔导致心肌缺血或梗死。研究发现，约40%的SCAD为产后女性，随着对SCAD认识的增加及检测水平的提高，SCAD的检出率会更高，可能与雌激素导致动脉壁结构异常有关[16]。其他可以引起动脉壁结构异常的疾病如纤维肌性发育不良(约占62.7%)、结缔组织疾病(约占4.9%，如Marfan、Ehlers-Danlos综合征、Loeys-Dietz综合征)、全身炎症性疾病(约占11.9%，如系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等)、激素治疗均可导致SCAD的发生[17, 18]，剧烈运动及情绪应激也可以诱发SCAD。大多数夹层发生在冠状动脉的中远段，主要累及左前降支及其分支(45%～61%)，其次是左回旋支、右冠状动脉及左主干[19]。在一项对327例SCAD患者平均随访3.1年的研究中发现，MACE发生率为19.9%，其中死亡率为1.2%，复发性心肌梗死为16.8%，复发性SCAD为10.4%[18]。

2.4 冠状动脉血液供需失衡 根据2018年心肌梗死通用定义(第四版)，继发于冠状动脉血液供需失衡的心肌梗死称为2型心肌梗死(T2MI)，主要是耗氧量增加和供氧量减少的疾病，如室上性和室性快速性心律失常、严重的心脏瓣膜病、肥厚性心肌病、高血压急症、甲亢等可以导致耗氧量增加，贫血、休克、缓慢性心律失常、冠状动脉痉挛、微血管障碍、呼吸衰竭等可以导致供氧量减少[20, 21]。通常在临床表现及影像学检查不支持其他诊断，而患者同时存在以上原因的情况下考虑诊断为MINOCA。

3 MINOCA的治疗策略

目前，关于MINOCA患者的治疗策略仍缺乏充足的循证医学证据。临床应用于MINOCA的药物主要有β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCBs)、硝酸酯类等，但需个体化用药。Lindahl等[2]对9 138例MINOCA患者展开的一项平均随访4.1年的回顾性研究发现，他汀类药物、ACEI/ARBs药物、β受体阻滞剂可以降低MINOCA患者的全因死亡率或MACE发生率，抗血小板治疗需酌情评估。

3.1 针对斑块的治疗策略 对于斑块原因导致的MINOCA患者，一般按照急性心肌梗死的管理指南给予心脏保护治疗，但通常不首选血运重建，可以给予双联抗血小板治疗12个月后改为单一抗血小板治疗，他汀类药物可以稳定斑块，降低心血管事件发生率，改善预后，因此对于斑块原因导致的MINOCA患者推荐应用他汀类药物[4, 6]。

短效硝酸酯类可以缓解急性期冠状动脉痉挛的症状，长效硝酸酯类由于耐药性原因不宜作为一线用药。尼可地尔兼具类硝酸酯及ATP敏感性钾通道开放作用，盐酸法舒地尔是Ro激酶抑制剂，二者在微血管痉挛治疗上更有价值，磷酸二酯酶抑制剂及他汀类也可以抑制冠状动脉痉挛[22]。药物治疗效果不佳时也可以考虑行选择性交感神经切除术，甚至植入自动除颤起搏器以预防恶性事件。

3.3 针对冠状动脉微循环障碍的治疗策略 目前证实对微血管障碍有效的药物为CCBs和β受体阻滞剂，β受体阻滞剂尤其对于静息时心率较快或交感神经张力较高的患者效果更佳，但对于伴有血管痉挛的患者应避免使用β受体阻滞剂。短效硝酸酯类在与CCBs或β受体阻滞剂合用时可以缓解胸痛症状，但总体来说冠状动脉微血管对硝酸酯类的反应不如心外膜下血管，可能与二者的信号通路不同有关。尼可地尔及盐酸法舒地尔具有较好的效果，ACEIs及他汀类可以减少氧化应激，可以推荐作为微循环障碍的常规药物治疗，曲美他嗪可以通过抑制脂肪酸的β氧化增强葡萄糖氧化并减少心肌缺血[7, 15, 23]。雷诺嗪可以通过抑制跨膜晚期钠电流导致钠依赖性钙通道的活性降低，从而降低细胞内钙浓度。双嘧达莫可以通过抑制血栓素A2的形成，并增强内源性PGI2的生成，扩张微血管。绝经后妇女可以尝试应用雌激素替代治疗，丙咪嗪、氨茶碱可以通过内脏镇痛作用缓解胸痛症状，临床较少应用。尚有学者提出二甲双胍可以激活蛋白激酶诱导一氧化氮的释放来调节微血管舒张，仍有待进一步研究。

3.4 针对微血管栓塞的治疗策略 对于有血栓形成证据的MINOCA患者，抗凝、抗血小板治疗是合理的，针对特殊病因导致的血栓形成需同时治疗原发病，血小板减少性紫癜患者可行血浆置换或激素、生物制剂等辅助治疗，肝素诱导的血小板减少患者避免接触肝素，先天性心脏病可行修补或封堵术。

3.5 针对自发性冠状动脉夹层的治疗策略 目前尚无SCAD的治疗指南，根据Jacqueline等[19]对多项研究结果的分析，建议对血流动力学稳定的SCAD患者给予保守治疗。β受体阻滞剂可以降低冠状动脉内血流剪切力，推荐长期应用。研究发现，除了β受体阻滞剂外，ACEI/ARBs药物、抗血小板药、他汀类药物均未降低复发性SCAD的风险[18]。大多数研究仍会给予抗血小板治疗12个月，但同时也存在促进夹层进展的风险，目前不推荐溶栓治疗。

ACEI/ARBs药物适用于SCAD伴左心室功能障碍的患者；非高脂血症的患者，他汀类药物一般不作为常规推荐；合并冠状动脉痉挛时可以应用CCBs、硝酸酯类药物[24]。对于持续或复发性心肌缺血、血流动力学不稳定、室性心律失常或左主干夹层的患者可行血运重建。

3.6 针对冠状动脉血液供需失衡的治疗策略 对于供需失衡导致的MINOCA事件的管理主要在于诱因的管理，如控制心率、容量管理、输注血液制品和呼吸支持。鉴于T2MI后心血管事件发生率较高，预防性应用他汀类、抗血小板等心血管药物治疗可能是有效的[20]。

4 预后

不同研究报道的MINOCA患者再梗死率、MACE及病死率不同，但大多数研究结果显示MINOCA患者的预后优于阻塞性心肌梗死(AMI-CAD)。研究发现，ST段抬高和心衰伴休克提示MINOCA预后不良，但目前尚未发现心电图结果与发病机制间的潜在联系。根据国外多项随访研究结果，MINOCA的院内病死率为1%左右，1年内病死率为3～4%(约为AMI-CAD的一半)，主要死亡原因为心血管疾病[1, 25]，且MINOCA患者MACE的危险因素与AMI-CAD相似，主要是高龄、糖尿病、高血压、吸烟等因素。

综上所述，MINOCA的诊断是一个动态的过程，需排除其他临床表现酷似心肌梗死的疾病。MINOCA在年轻患者、女性、NSTEMI中更常见，且较少合并冠心病的传统危险因素。尽管MINOCA患者的再梗死率或死亡风险较AMI-CAD低，但临床仍需积极寻找病因并给予有效的对因治疗，从而改善预后，同时也需要充分的循证医学证据，来研究目前应用于急性心肌梗死二级预防的药物在MINOCA中的应用价值。