放射性125I粒子植入联合全身化疗治疗Ⅲ期中央型肺鳞状细胞癌短期效果评价

王斌，汪建，张西坤，孙琳，孙文，李山成，仲锋，杨焕刚

山东省医学科学院附属医院，济南250031

近年来，肺癌的发病率和病死率明显增高，在男性中肺癌发病率、病死率均占所有恶性肿瘤的第一位，在女性中发病率、病死率均占第二位。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC约占80%[1]。手术治疗是惟一有可能根治肺癌的治疗方式，但大多数NSCLC患者就诊时已处于晚期，已失去手术机会，仅能进行放疗、化疗及靶向药物等综合治疗，但是对肺鳞癌的治疗效果欠佳，尤其是中央型鳞癌。放射性125I粒子植入术是近年来国内发展迅速的肿瘤治疗新技术，目前已广泛应用于多种实体肿瘤的治疗，并取得较好的临床治疗效果[2,3]。2015年12月～2017年12月，我们对32例Ⅲ期中央型肺鳞癌患者采用CT引导下经皮穿刺植入125I粒子联合全身化疗治疗，短期疗效良好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在我院治疗的Ⅲ期中央型肺鳞癌患者32例，其中男19例、女13例，年龄48～68(53.87±3.65)岁。纳入标准：经病理学检查确诊为肺鳞状细胞癌；增强CT显示肿瘤直径2.2～5.3 cm；无法行外放射治疗或外放射治疗后肿瘤有残存，放射性粒子治疗作为局部补量手段；复发部位及预穿刺部位不存在活动性感染；肝肾功、血常规、凝血等血清检查属于正常范围；Karnofsky评分>70分；患者的生存期均在6个月以上；无严重的心肺功能不全；无恶病质。本研究所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 材料与仪器 Simens16多层螺旋CT机及Pinpoint穿刺引导系统(德国西门子公司)；放射性粒子治疗计划系统(TPS)由北京航天科技发展有限公司提供；粒子植入器和粒子针为美国Radio-nuclear公司生产的Mick枪；125I粒子由原子高科股份有限公司提供，外形为圆柱形钛合金封装体，长度为4.5 mm，直径为0.8 mm，半衰期为59.6 d，平均光子能量27～35 KeV，组织穿透距离1.7 cm，初始剂量率7 cGy/h，临床使用粒子活度0.6 mCi。

1.2.2 术前计划制定 将患者术前CT扫描图像导入至TPS，设定处方剂量为80～110 Gy(参考外放疗)。选取粒子初始活度为0.5～0.6 mCi。勾画肿瘤靶区，确定植入粒子的剂量、数量及部位，制定术前计划，导出DVH图。

1.2.3 CT引导下125I粒子植入术 患者取仰卧位或俯卧位，根据术前计划及术前CT扫描，明确肿瘤位置、体表穿刺点、进针方向及深度，术区常规消毒，铺无菌洞巾，经穿刺点局部麻醉，将放射性粒子植入到瘤体内。术中导出CT图像进行剂量优化。如肿瘤部位存在剂量缺失，行粒子补种。术后行CT扫描观察有无气胸、出血等并发症及术后剂量验证。术后给予患者止血、抗炎等对症治疗。

1.2.4 化疗方法 术后1周，患者一般状况可及血清学检查物无明显异常者，可给予行全身化疗。化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2，d1～d8；顺铂75 mg/m2，d1～d3。每21天一个周期。行GP方案化疗4个周期。

1.3 疗效评价

1.3.1 粒子植入情况 通过观察术中患者是否出现严重出血、休克、心脑血管意外等症状，评价手术操作成功率；观察术后穿刺点出血、气胸、血痰、胸腔积液、放射性肺炎、胸闷憋喘、术后125I粒子移位脱落等情况，评价粒子植入后并发症的情况。

1.3.2 临床疗效 术后第1、3、6个月复查CT，采用实体肿瘤RECTST评价标准评价治疗效果。肿瘤完全缓解(CR)为肿瘤完全消退，并且维持>4周；部分缓解(PR)为肿瘤体积较术前减小>50%，并且维持>4周；稳定(SD)为肿瘤体积缩小<25%或增大<50%；进展(PD)为肿瘤体积增大>25%。总有效率(RR)%=CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。

1.3.3 血清肿瘤标志物水平 治疗前、术后1月收集血清，检测血清肿瘤标志物细胞角蛋白19片段抗原(Cyfra21-1)、组织多肽抗原(TPA)、鳞状上皮细胞癌相关抗原(SCC-Ag)水平变化。

1.3.4 化疗并发症情况 参照WHO有关抗癌药物毒副反应的分级标准评价化疗相关不良反应。

2 结果

2.1 粒子植入情况 32例患者均一次性成功植入放射性125I粒子，术中患者未出现休克、心脑血管意外等不适，术后CT扫描见放射性粒子均匀分布在瘤体内，手术成功率100%。

2.2 粒子植入后并发症情况 32例患者中，术后出现穿刺点出血7例，局部压迫止血即刻控制；术后出现少量气胸3例，肺体积压迫<15%，经保守治疗，术后1周复查CT气胸自行吸收；出现大量气胸并出现呼吸困难2例，肺体积压迫>30%，给予胸腔闭式引流，1周后复查CT气胸消失；咯血痰6例，经对症处理术后1周恢复正常。随访6个月，全组32例患者仅有1例出现少量胸腔积液，3例患者在术区出现轻度放射性肺炎，无胸闷憋喘症状。术后随访未发现125I粒子移位脱落。

2.3 临床疗效 术后1个月时，CR 5例、PR 20例、SD 5例、PD 2例，RR为78.1%(25/32)，DCR为93.8%(30/32)。术后3个月时，CR 7例、PR 22例、SD 2例、PD 1例，RR为90.61%(29/32)，DCR为96.9%(31/32)。术后6个月时，CR 3例、PR 18例、SD 8例、PD 3例，RR为65.6%(21/32)，DCR为90.6%(29/32)。

2.4 肿瘤标志物水平 治疗后血清Cyfra21-1、TPA、SCC-Ag水平均低于治疗前(P均<0.05)。见表1。

表1 32例Ⅲ期中央型肺鳞癌患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05。

2.5 化疗并发症情况 患者化疗不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应，并无明显肝、肾功能损害。上述反应经对症处理后均缓解。

3 讨论

肺癌为最常见的癌症之一，近80%是非小细胞肺癌，手术仍然是治疗Ⅰ期和Ⅱ期肺癌的金标准。但是，很多患者确诊时已失去手术机会，而且还有很多患者由于心肺功能不全而失去手术机会[4,5]。研究发现，放疗可以损伤看得见的肿瘤，使其失去活性，化疗可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，进而提高局部控制率[6]。近年来，众多随机临床研究表明局部晚期NSCLC的放化综合治疗优于单纯放疗或化疗，同步放化疗的疗效优于序贯放化疗，可与手术治疗相媲美，NCCN已推荐同步放化疗作为不可切除局部晚期NSCLC的初治标准方案[7]。虽然放化疗联合治疗可以有很好的疗效，但是剂量要求达到80～100 Gcy才可以提高局部肿瘤的控制率、提高生存期，而肺组织提外放疗最大耐受剂量不能超60 Gcy[8,9]，特别是中央型肺癌，因肿瘤靠近气管、支气管、心脏、大血管、食管和脊髓等重要器官，剂量过大可造成不同程度脊髓损伤、放射性食管炎、放射性肺炎等并发症，很大程度上会影响患者治疗的依从性[10]。立体定向体放射治疗(SBRT)在治疗肺癌上取得了很好的疗效，但在中央型肺癌的立体定向放疗没有定论[11]，尤其是对于肺鳞癌，效果明显劣于腺癌[12]。因此，对于中央型肺癌的体外放疗，较高的单次剂量可以获得较好的局控率，但同时伴随严重并发症；降低单次剂量可以降低不良反应，但同时也降低局控率[13]。

粒子植入是近年新生的技术，放射性粒子治疗肿瘤主要通过粒子释放的放射源干扰肿瘤细胞DNA合成后期有丝分裂阶段而发挥作用。持续的低剂量X射线照射可以均匀照射肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使肿瘤细胞最大程度的消亡[14]。低剂量的γ射线能使肿瘤细胞DNA的合成受到破坏和影响，使肿瘤细胞的增殖能力丧失，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，γ射线可以使患者体内水分子发生电离作用，由此产生的自由基与体内生物大分子结合，可进一步造成肿瘤细胞的损伤[15]。本研究结果表明，在术后1个月时，RR可达到78.1%；术后3个月时，RR为90.61%；这与大剂量分割放疗治疗中央型肺癌的疗效相当[16]，表明粒子植入本身及与化疗合用可有效缩小肿瘤。但术后6个月时，RR降低为65.6%。考虑原因，放射性125I粒子的半衰期为59.6 d,术后6个月，粒子照射剂量减小，不足以杀灭肿瘤。在肿瘤标记物方面，粒子植入术后1个月的血清Cyfra21-1、TPA、SCC-Ag水平均低于治疗前，且差异有统计学意义，进一步表明放射性粒子联合化疗治疗肿瘤的有效性。

放射性125I粒子植入虽对肿瘤产生持续杀伤作用，但其属于放射治疗的一种，仍存在相关并发症。比较常见的并发症有放射性损伤、粒子移位、术中、术后出血及术后感染等。本研究中，所有患者随访6个月，3例患者在粒子植入后出现轻度放射性肺炎，考虑原因是随肿瘤体积缩小，粒子出现聚堆现象，局部照射剂量升高造成。给予对症处理后，症状缓解。

综上所述，我们认为CT引导下125I粒子植入具有以下优点：①放射性125I粒子植入治疗肺肿瘤具有高度适形性；②持续低剂量率照射，对周围健康组织几乎没有损害；③照射距离短，只有1.7 cm，对医生和家属没有损害；④可以持续24 h地杀灭肿瘤细胞；⑤粒子作用时间长，可以长达180 d；⑥放射性粒子为钛合金封装的微型粒子，与人体有较好的组织相容性，且不会产生放射泄漏及治疗路径的污染；⑦局部控制率高；⑧创伤小，术后恢复快，术后不良反应小。

综上所述，对于放疗后复发或不接受放疗的中央型肺鳞癌患者，CT引导的125I粒子植入是一种相对安全有效的方法，联合全身化疗可以有效提高肿瘤的局部控制率,可以作为放疗后局部复发的补充治疗手段。