贝伐珠单抗联合替莫唑胺治疗恶性复发脑胶质瘤的疗效

李化龙 强 铭 黄小琴 蔡树华 杨启雯

颅内原发恶性肿瘤多数为恶性胶质瘤，呈浸润性生长，与周围正常组织分界不清，细胞分裂更新速度快，手术完全切除困难，术后即使给予辅助治疗(同步放化疗后辅助替莫唑胺化疗)，仍具有复发率高、预后差、影响生活质量等缺点。首次诊断时使用的放化疗方案在肿瘤复发后再次使用疗效差，肿瘤不易控制。有研究[1]报道，对于复发脑恶性胶质瘤患者，在常规化疗基础上同时给予抗血管生成药效果较满意，疾病控制率较单纯化疗提高约12%。本研究对复发胶质瘤患者采用贝伐珠单抗联合替莫唑胺进行治疗，也获得了较满意效果，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择中国人民解放军联勤保障部队第901医院肿瘤五科2014 年2 月至2018 年2月收治的复发性脑恶性胶质瘤患者62例，纳入标准：①患者经手术病理证实为高级别恶性胶质瘤(Ⅲ、Ⅳ级)；②影像学检查提示肿瘤复发，肿瘤在影像学上可被测量；③术后按中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南[2]标准治疗(术后替莫唑胺同步放疗联合替莫唑胺辅助化疗6个周期)；④患者年龄18～70 岁；⑤Karnofsky评分[3]1349≥70分；⑥无化疗禁忌证，治疗意愿积极。排除标准：①因其他疾病使用贝伐单抗；②心、肺、肾功能严重不全者；③不能配合治疗或正在参与其他临床试验者；④凝血功能异常，严重血栓，因其他疾病近来使用抗凝药物治疗者。按信封法分为观察组和对照组，各31例。观察组男性19例，女性12例；间变性细胞瘤14例，胶质母细胞瘤17例；年龄18～70 岁，平均(47.50±8.02)岁。对照组男性18例，女性13例；间变性细胞瘤16例，胶质母细胞瘤15例，年龄19～69岁，平均(46.10±8.95)岁。两组患者性别、病理诊断、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，经院伦理委员会同意并通过。

1.2 治疗方法 两组患者均空腹口服替莫唑胺胶囊(剂量密集方案)(江苏天士力股份有限公司，国药准字H20110153，每粒50 mg)100～120 mg/m2，连续治疗7 d后间隔1周，继续用药7 d，间隔1周后为1个疗程。患者后续的化疗中，若骨髓抑制，中性粒细胞计数>1.5×109/L，替莫唑胺剂量可减少80 mg/m2。观察组同时使用贝伐珠单抗注射液(罗氏制药公司，国药准字S20100023，每支100 mg)5 mg/m2加0.9%氯化钠溶液100～250 mL 稀释，静脉滴注，2周1次，滴注时间≥90 min，若无不良反应，滴注时间可降至60 min。两组患者分别在化疗2个疗程后评价疗效1次(头颅增强磁共振及不良反应)，若发生疾病进展，不再继续化疗，稳定或缓解者继续原方案化疗2个疗程后评价疗效，共4个疗程。

1.3 观察指标 ①采用实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors RECIST)[4]：完全缓解(complete remission CR)，病灶完全消失且维持4周以上；部分缓解(partial remission PR)，病灶缩小至少30%，至少维持4 周，且不出现新病灶；疾病稳定(stable disease SD)，介于部分缓解和疾病进展之间；疾病进展(progressive disease PD)，病灶两径乘积增加超过20%，或出现新病灶。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②不良反应：参照CTC 3.0版[3]1353-1360(common terminology for adverse events V3.0)分5度：0、1、2、3、4。③观察两组无进展生存时间：肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到疾病进展或任何原因的死亡之间的时间；6月无进展生存率是在治疗至6个月时患者的无进展生存率(6-month progression-free-survival,6m-PFS)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计处理，计数资料用频数和率表示，率的比较采用单项有序秩和检验，无进展生存时间采用KapLan-Meier 法进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗疗效比较 观察组疾病控制率优于对照组(83.9%比48.3%)，差异有统计学意义(Z=-2.754，P=0.006)。见表1。

表1 两组患者治疗疗效比较[例 %]

注：CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为疾病稳定，PD为疾病进展

2.2 两组患者不良反应比较 两组患者的主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、高血压、蛋白尿等，其中多数为1～2度不良反应，3度不良反应少；观察组高血压和蛋白尿发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，经对症处理后，高血压控制在正常范围，蛋白尿未影响治疗，两组其余不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应情况比较(例)

2.3 两组患者无进展生存情况比较 对照组中位无进展生存时间为16.5周，6m-PFS为20.4%，观察组中位无进展生存时间为21.5周，6m-PFS为42.9%，两组6m-PFS差异有统计学意义(χ2=4.724，P=0.030)。见图1。

图1 两组患者无进展生存曲线比较

3 讨论

恶性脑胶质瘤是临床常见的颅脑肿瘤，占颅脑肿瘤的60%左右，也是易复发、病死率较高的实体瘤之一。首次确诊高级别恶性胶质瘤术后接受标准的替莫唑胺同步放疗和替莫唑胺辅助化疗(STUPP方案)，其5年生存率约10%。有学者[5]报道，恶性脑胶质瘤在肿瘤完全切除后，术后按期行同步放化疗及辅助化疗，近期局部控制率好，患者生活质量改善，但仍不能阻止其复发。因其浸润性生长的特点，即使肉眼下完整切除，周围正常组织中可有亚临床病灶存在。恶性脑胶质瘤复发后的再次手术的1、3、5年生存率分别是77.7%、11.1%和3.7%[6]。在临床中，大多数复发肿瘤，再次手术预后较差[7]。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，口服给药，易通过血脑屏障，具有吸收迅速、生物利用度高等优势。贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的单克隆抗体，其机制阻断血管内皮细胞生长因子受体介导的下游信号传导通路[8]。研究[9]已证实，脑胶质瘤细胞能分泌VEGF，特别是在Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质瘤中VEGF可达90%以上，高于正常脑组织，表达丰富的VEGF恶性脑胶质瘤组织与患者预后呈负相关，此也是抗血管药物治疗高级别脑胶质瘤的理论基础。本研究通过对未再次手术的复发恶性脑胶质瘤患者给予“替莫唑胺密集方案+贝伐单抗”联合治疗，疾病控制率达83.9%、无进展生存时间达21.8周，均优于对照组，与相关报道[10-11]基本一致。贝伐单抗的主要不良反应：①高血压、充血性心力衰竭；高血压多发生在使用抗血管药物2个周期后[12]，多数患者为1～2级高血压[13]；②可见肾病综合征，表现为蛋白尿；③可见胃肠道穿孔；④部分患者可表现为出血，以鼻出血常见，致命性肺出血少见。

综上，对复发恶性脑胶质瘤患者，采用替莫唑胺联合贝伐珠单抗，近期疗效好，患者无进展生存时间长，远期疗效尚需大宗病例研究证实。