多参数半定量超声评估乳腺癌新辅助化疗疗效的价值

何丹青 张超学 任 敏 邱文倩 高传芬

乳腺癌是女性最常见的癌症类型。美国癌症协会2016年最新数据[1-2]显示：在美国大多数种族中，乳腺癌的发病率保持平稳或降低，而亚洲人种的乳腺癌发病率却以每年1.1% 的速率增长[3]。在乳腺癌确诊病例中，每年5%～20%的患者被诊断为局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)。与早期乳腺癌相比，LABC预后较差。目前，治疗LABC的方法主要是新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)联合手术治疗[4]。早期准确地评估化疗疗效及预测病理反应性对于提高乳腺癌患者的生存率、指导临床对患者执行个性化的精确治疗以及改善预后有着重要作用。本研究采用常规灰阶、彩色多普勒超声结合弹性成像技术进行综合评分的超声方法评估乳腺癌NAC疗效，为临床治疗方案的选择提供直观半定量的影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年1月在安徽医科大学第一附属医院乳腺外科的35例女性住院患者为研究对象，均行穿刺活检后病理证实为浸润性乳腺癌。所有患者均接受包含紫杉类、蒽环类、环磷酰胺药物化疗，14 d为1个疗程，患者均接受8～16个疗程的化疗，且末次化疗后2周内施行手术。患者年龄22～68岁，平均(47.11±9.27)岁。

1.2 方法 采用常规超声(ultrasound，US)检查及超声弹性成像(ultrasound elastography, UE)检查方法，嘱患者仰卧位，充分暴露胸部，首先行乳腺常规超声检查，详细记录乳腺病灶的超声表现，包括位置、内部回声、形态、大小、包膜、边界、后方有无衰减等；记录病灶上下径、前后径、左右径，调节至合适速度标尺及彩色增益，观察肿块血流分布。然后在不施压的情况下，切换至UE条件，调节UE感兴趣区(region of interest, ROI)，使病灶完整显示于屏幕中央，ROI同时包括病灶周围正常乳腺组织。当病灶过大不能完全包括时，选取部分病灶与周围正常乳腺组织。嘱患者屏气，静置3 s，待图像稳定后，冻结图像，同一病灶反复观察3次及以上，存储图像待分析。

1.3 评估标准

1.3.1 超声资料半定量评估标准 ①二维灰阶超声评分(依据RE-CIST[5]标准)，测量肿瘤的最大径线，0分为肿瘤消失，1分为最大径总和减少≥35%，2分为最大长径总和减少<35%，3分为最大长径总和增加。②彩色多普勒(color doppler flow imaging,CDFI)评分(依据Adler[6]血流分级)，0分为0级，即肿块内未发现血流信号；1分为I级，即少量血流信号，可见1～2个点状或细棒状血流信号；2分为II级，即中量血流信号，可见3～4个点状血流或1个较长的血管穿入肿块内，其长度可接近或超过肿块半径；3分为III级，即为大量血流，可见≥5个点状血流信号或2个较长及以上血流信号。③UE分析使用标准色阶，硬度分级以彩色编码的彩阶表示组织弹性应变的大小，蓝色代表组织的硬度大于平均硬度，绿色代表组织的硬度小于平均硬度。采用Itoh[7]提出的5分法进行评分，1分为病灶整体或者大部分为均一的绿色；2分为病灶显示中心为绿色，周边少量呈蓝色；3分为病灶范围内显示中央为蓝色，绿色和蓝色所占比例相近；4分为病灶整体为蓝色或内部伴有少许绿色；5分为病灶及周边组织均呈蓝色。④多参数评估：依据灰阶超声、CDFI和弹性评分值的总和，1～2分为完全缓解，3～4分为部分缓解，5～6分为病变稳定，7～11分为病变进展。其中，1～4分评估为NAC有效，5～11分评估为NAC无效。

1.3.2 病理学评估标准 依照MP分级法[8]，根据肿瘤细胞的消退情况对NAC病理反应进行判断：1 级为总体肿瘤细胞密度较前无明显变化；2 级为总体肿瘤细胞密度仍较高，细胞密度减少<35%；3 级为肿瘤细胞密度减少35%～90%；4 级为肿瘤细胞密度减少>90%；5 级为肿瘤完全消失，镜下未见浸润癌残留，但可含导管原位癌，为病理完全缓解。其中 1～3 级判定为治疗无效，4～5 级判定为治疗有效。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析，计量资料经正态性检验后不符合正态分布，采用M(P25,P75)表示，NAC前后超声参数两两比较采用Wilcoxon检验，相关性分析采用 Spearman 秩相关分析,超声结果与病理结果之间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。绘制灰阶病灶大小变化评分、彩色多普勒评分、弹性评分及多参数综合评分的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)，获得各参数的ROC曲线下最大面积(area under curve,AUC)及95% 可信区间(confidence interval,CI)，并获得多参数综合评估NAC疗效的灵敏度、特异度。

2 结果

2.1 NAC前后乳腺肿瘤病灶的变化情况 NAC后，乳腺癌患者肿瘤病灶大小较NAC前缩小，CDFI、UE评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、图1～2。

表1 乳腺癌NAC前后超声参数比较[n=35, M(P25,P75)]

2.2 多参数半定量超声综合评估NAC疗效的敏感度和特异度分析 多参数综合评估AUC大于各参数单独评估AUC，病灶大小变化评估、CDFI评估、UE评估及综合评估AUC及95%CI分别为0.926(0.871,0.981)、0.889(0.796,0.982)、0.900(0.837,0.963)和0.953(0.923,0.975)。多参数评价NAC疗效的敏感度和特异度度分别为88.89%、87.50%。见图3。

2.3 多参数半定量超声评价结果与临床病理学MP分级相关性分析 多参数综合评价NAC有效27例(77.14%)，无效8例(22.86%)。术后病理结果显示，NAC有效26例(74.29%)，NAC无效9例(25.71%)。多参数半定量超声评价结果法与术后病理评价结果进行比较，差异无统计学意义(χ2=0.250，P=0.625)。多参数半定量超声评价结果与临床病理学MP分级呈负相关性(r=-0.729，P<0.001)，即当超声评分越低时，临床病理学MP评分越高，NAC疗效越显著。见图4。

图1 常规灰阶及弹性成像超声

注：A为女性，47岁，右乳腺癌化疗前灰阶超声肿块大小约20 mm×17 mm，UE评分5分；B为该患者化疗8个疗程后肿块缩小，大小约15 mm×10 mm，UE评分3分

图2 常规灰阶及彩色多普勒超声

注：A为女性，45岁，左乳腺癌化疗前灰阶超声肿块大小约31 mm×33 mm，CDFI评分3分；B为该患者化疗12个疗程后肿块缩小，大小约12 mm×11 mm，CDFI评分0分

图3 多参数半定量超声评估乳腺癌NAC疗效ROC

图4 多参数超声综合评分与临床病理学MP分级相关性

3 讨论

NAC是治疗LABC的重要方法，大大提高了乳腺癌的生存率[9]。最近的研究[10]强调了早期发现NAC耐药患者的重要性，早期改变治疗方案对化疗耐药的患者挽救治疗可以使其5年生存率提高到46%。因此，早期检测NAC疗效的影像学方法是至关重要的[11]。超声是目前临床广泛应用的影像学检查方法之一。UE作为反映组织硬度的一项新技术，具有无创、简便及可反复检查等优势，已被证明能够检测乳腺肿瘤，并能够区分不同类型的异常[12]。本研究结果显示，乳腺癌病灶的硬度普遍较周围组织高，应用UE可更清晰显示病灶的边界及形态。结合常规灰阶超声及彩色多普勒超声血流显像，可以从病灶大小、形态、内部回声及血流特征对乳腺癌病灶进行综合分析。以上对病灶的分析专业性强，可以用于乳腺癌的超声诊断，但是在评价NAC疗效时，由于临床医师很难理解超声术语，存在信息不对称的情况，可能会影响临床治疗方案的选择。因此，本研究引入超声半定量评分系统，根据乳腺癌病灶的超声特征性变化进行综合评分，给临床以更直观的判断。

本研究发现，NAC后乳腺癌患者肿瘤病灶大小较NAC前缩小，CDFI、UE评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)，表明大部分乳腺癌患者对NAC是敏感的，同时超声检查可以用于评价NAC疗效。然而，目前临床医师主要以病灶大小变化来评估NAC疗效，ROC曲线显示，单纯通过测量肿瘤病灶大小变化判断乳腺癌NAC疗效的敏感度较低，不能全面早期评价NAC疗效。其可能原因是乳腺癌为血管依赖性病变，大小不能反映病灶的血供情况，影响评估效能。本研究中，1例患者病灶大小有缩小，但其血流评分仍较高，提示肿瘤病灶残留的可能性较大。然而仅从病灶大小及血流分布变化检测NAC疗效，也有一定的局限性。因NAC后病灶病理组织学可能会发生肿瘤细胞原位癌结构形成、胞浆空泡化、变性坏死，还可能出现间质坏死、水肿、玻璃样变性、炎细胞浸润等变化。以上均有可能导致病灶硬度改变，UE评分也会随之发生改变。常规超声不能鉴别组织的硬度，因此可能会出现假阴性及假阳性结果，使得常规超声评估的特异度及灵敏度均较低。本研究利用灰阶病灶大小变化评分，CDFI评分结合弹性评分系统评估NAC疗效，使超声诊断效能大大提高。且多参数综合评分分值与术后病理结果分级呈显著负相关性，即评分越低，NAC疗效越显著,与金亚等[13]研究结果相同。

综上所述，采用多参数半定量超声检查技术可较准确评估乳腺癌患NAC后病情改善程度，与术后病理结果具有较高的相关性。为临床治疗方案选择、手术风险预测及预后评估提供重要影像学依据。但多参数半定量评分尚处于研讨阶段，其应用标准及规范化操作需要不断地完善改进。本研究评估病例数偏少，后续需扩大样本量探讨多参数超声评估NAC疗效的价值。