硬化治疗食管静脉曲张致狭窄危险因素及预后分析

洪珊　陈旭　艾正琳　李坪　胡居龙

[摘要]目的分析内镜下硬化治疗食管静脉曲张后食管狭窄发生的危险因素及预后。

方法选择2010年1月1日—2016年1月1日于我医院内镜中心因食管胃底静脉曲张破裂出血接受食管静脉曲张硬化治疗的病人91例，以硬化治疗后经内镜证实为食管狭窄的30例病人为狭窄组，食管静脉曲张消失且无食管狭窄的61例病人为非狭窄组。比较两组一般资料、Child分级、硬化剂总用量和再出血率等，应用Logistic回归筛选发生食管狭窄的危险因素，采用Stooler分级评价狭窄后不同治疗方案的疗效。

结果狭窄组与非狭窄组静脉曲张硬化治疗次数比较差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析显示，次均硬化剂用量是食管狭窄的危险因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。球囊扩张或IT刀切开或两者结合对狭窄的改善效果差异无显著意义（P>0.05）。狭窄组病人中仅1例（3.3%）1年内再发静脉曲张破裂出血，远期再出血率低于非狭窄组（21.3%），差异有统计学意义（χ2=4.505，P<0.05）。

结论次均硬化剂用量是导致内镜治疗食管静脉曲张后食管狹窄的独立危险因素，尽管不同治疗方法对狭窄的治疗效果有限，但食管狭窄病人静脉曲张破裂再出血风险明显下降，预后改善。

[关键词]食管和胃静脉曲张;硬化疗法;食管狭窄;危险因素;预后

[中图分类号]R571.3

[文献标志码]A

[文章编号]2096-5532（2020）01-0088-04

食管静脉曲张破裂出血是门脉高压最严重的并发症，尽管内镜治疗已普及，但其6周病死率仍高达20%[1]。国内外研究均证实，对于食管静脉曲张破裂出血，内镜下硬化治疗（EIS）是有效的[2]。因此，EIS被广泛应用于食管静脉曲张破裂出血的二级预防治疗[3]。然而EIS有多种并发症，部分可导致死亡，而食管狭窄、吞咽困难因并非致死性并发症常被忽视。有文献报道，术前无吞咽困难病人，因静脉曲张破裂出血接受EIS后吞咽困难发生率为12.0%～25.4%[4-5]。临床上经EIS后吞咽困难症状常见，我中心统计显示术后1周内吞咽困难症状的发生率为30.6%。吞咽困难可严重影响病人生活质量，使失代偿期肝硬化病人营养状态更加堪忧。目前硬化治疗导致食管狭窄的研究仅有少量临床研究和散在病例报道，且研究的对照组多选择内镜治疗后无食管狭窄的病人，而没有交代对照组是否经过完整序贯治疗[6]。本研究首次以完整内镜治疗后食管静脉曲张消失的病人为对照组，分析硬化剂治疗后食管狭窄的危险因素，从而为内镜操作者提供经验支持。

1资料和方法

1.1研究对象

选择2010年1月1日—2016年1月1日于我医院内镜中心因食管胃底静脉曲张破裂出血接受食管静脉曲张硬化治疗的病人91例。纳入标准：经生化、超声或CT检查明确诊断肝硬化，并出现呕血、黑便等消化道出血表现，且内镜证实存在食管静脉曲张、接受聚桂醇硬化剂止血及硬化剂序贯治疗的病人。排除标准：首次内镜下硬化剂治疗前已有吞咽困难的病人;治疗过程中接受过食管静脉套扎术者;合并食管癌、腐蚀性食管炎、严重胃食管反流等可能导致食管狭窄的疾病。以硬化治疗后经内镜证实食管静脉曲张消失且无食管狭窄的61例病人为非狭窄组（A组），有食管狭窄的30例病人为狭窄组（B组）。本研究获我院伦理委员会审批（批号2018-021-01），所纳入病人均签署知情同意书。

1.2治疗方法

病人术前均常规应用血管活性药物（生长抑素及其类似物）、抗生素（头孢美唑钠）、质子泵抑制剂（奥美拉唑钠，每次40mg，每天2次）等，重症病人予以输血并保证血流动力学指标稳定，硬化治疗前暂时停用长期使用的非选择性β受体阻滞剂。硬化治疗使用OLYMPUSH260内镜设备、23G波士顿一次性穿刺针和聚桂醇（陕西天宇制药，每支0.1g、10mL）。内镜下由同一位治疗经验丰富的医师将聚桂醇注射于静脉内和静脉旁黏膜内，每次注射4～6点，每点注射4～10mL，总量≤40mL。有活动性出血病人应用生长抑素泵至出血停止后48h。病人EIS术后禁食水6h后开始进流食，第2天开始进半流食;质子泵抑制剂静滴3d后改为口服2周。3个月后复查，根据血流阻断情况，复查3～6个月直至静脉曲张消失或基本消失。

1.3研究方法

比较两组基线资料，包括性别构成、年龄、肝硬化病因、Child分级、血小板计数和初始食管静脉曲张程度等。收集两组病人食管狭窄发生位置、EIS次数、硬化剂总用量、食管狭窄发生前最后一次内镜治疗硬化剂单次剂量等资料，从中筛选出可能导致食管狭窄的危险因素。统计随访1年内两组病人再出血率;随访3年，记录经内镜下序贯治疗食管静脉曲张消失后静脉曲张复发（内镜证实）的时间。采用Stooler分级评价狭窄后不同治疗方案的疗效。

1.4有关标准

吞咽困难症状分级采用Stooler分级[7]：0级，无症状，能进食各种食物;Ⅰ级，偶尔发生进食哽噎，能进食;Ⅱ级，偶能进半流食;Ⅲ级，仅能进流食;Ⅳ级，不能进食水。食管静脉曲张程度根据相关指南[8]分为轻、中、重等3度：轻度（G1），食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲、红色征阴性;中度（G2），食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲、红色征阳性，或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起、无红色征;重度（G3），食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征，或曲张呈串珠状、结节状或瘤状。

1.5统计学方法

计量资料正态分布者以[AKx-D]±s形式表示，两独立样本间比较采用t检验;无序计数资料的组间比较采用卡方检验;Stooler改善级数为有序分类变量，多独立样本间比较采用非参数K-W检验;危险因素分析采用二元Logistic回归分析。

2结果

2.1两组一般资料比较

食管狭窄病人30例，自首次静脉曲张破裂出血接受EIS开始，出现吞咽困难并内镜证实食管狭窄的平均时间为36.7个月;狭窄部位距门齿（37.3±1.5）cm;其中20例（66.7%）內镜不能通过。Stooler分级Ⅰ级1例（3.3%），Ⅱ级8例（26.7%），Ⅲ级17例（56.7%），Ⅳ级4例（13.3%）。追溯该30例病人首次接受静脉曲张治疗时的内镜下表现，超过一半的病人首次出血时静脉曲张程度为重度，所有病人均在食管狭窄行内镜检查时发现静脉曲张消失，静脉曲张消失后复发6例（20%），平均复发时间16.5个月。狭窄组与非狭窄组性别、年龄、病因、Child分级、血小板计数及基础食管静脉曲张严重程度比较，差异均无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2两组内镜治疗情况及再出血率比较

狭窄组病人静脉曲张消失前EIS次数与非狭窄组接近（P>0.05）;食管狭窄发生前最后一次内镜治疗硬化剂单次剂量两组间差异无显著性（P>0.05），但静脉曲张消失前食管狭窄病人硬化剂总用量显著多于非狭窄病人（t=3.349，P<0.05）。食管狭窄病人中仅1例1年内复发静脉曲张破裂出血，远期再出血率低于非狭窄组，差异具有统计学意义（χ2=4.505，P<0.05）。见表2。

2.3食管狭窄的危险因素

根据表2结果，综合EIS次数和硬化剂总用量，计算得出狭窄组和非狭窄组的次均硬化剂用量分别为（22.2±6.8）、（16.2±8.7）mL。单因素Logistic回归分析显示，与两组间基线资料比较结果相一致，Child分级和血小板计数等基线因素均非内镜治疗后发生食管狭窄的危险因素，而次均硬化剂用量是食管狭窄发生的危险因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。

2.4食管狭窄的治疗效果

食管狭窄30例病人中，有1例病人放置食管覆膜支架后复发狭窄，后改为IT刀切开治疗，症状未再复发;余29例病人采用IT刀放射状切开或（和）CRE球囊扩张治疗，其Stooler分级改善情况见表3。由表3可知，硬化剂治疗后食管狭窄病人不同治疗方法的效果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。17例（56%）病人经过治疗后分级仅改善1级。

3讨论

食管狭窄是EIS的严重并发症，严重的食管狭窄虽非致死性并发症，但由于影响病人进食可明显降低病人的生活质量[9]。一项前瞻性研究结果显示，硬化治疗后吞咽困难的发生率为32.7%，而需要扩张治疗的严重食管狭窄病人占9.6%[10]。目前，食管下段良性狭窄的常见治疗方法是球囊扩张，有研究结果显示，直径小于12mm的食管狭窄者平均需行6.2次扩张以求改善症状[4]。但本研究结果表明，扩张治疗效果并不令人满意，因此预防食管狭窄出现尤为重要。

自20世纪80年代起已经开始了对食管狭窄发生机制的研究。有研究者认为，反复硬化治疗对食管功能有不良作用，食管狭窄可能是化学性和酸反流的综合结果[11-12]。但多项研究发现，质子泵抑制剂（PPIs）或H2阻滞剂对EIS后食管狭窄的预防并无效果[4，13]。本中心对内镜下治疗病人的PPIs应用有严格临床路径，所有病人术后均接受了抑酸治疗，因此本研究未探讨抑酸药物是否影响硬化治疗后狭窄。THOMAS等[14]认为，注射本身造成的纤维化是导致食管狭窄的主要因素，EIS后食管病变病理表现为新生血管、椭圆形凹陷、息肉样改变、狭窄和黏膜桥，硬化剂注射总量是上述异常病理改变的危险因素。本文研究结果显示，血小板计数、病因及Child分级并非食管狭窄的危险因素，即不同疾病基础的病人均可能因为内镜治疗发生食管狭窄。GUYNN等[15]研究结果显示，食管狭窄病人硬化剂累积剂量和胃镜治疗次数显著多于非狭窄病人。本研究中，在食管静脉曲张程度组间无差异的情况下，狭窄组病人的硬化剂累积剂量显著高于非狭窄组，但两组的治疗次数接近。根据EIS次数和硬化剂总用量，计算得出次均硬化剂用量，结果显示狭窄组次均硬化剂用量显著多于非狭窄组，与有关研究结果一致[9，16]，其原因可能为有的注射误将硬化剂注射于血管外[16]。需要注意的是，硬化剂在注射刚开始的时候最不易控制其注射部位，因此如何将聚桂醇精准注射于血管内是操作的难点之一。本研究中所有病人的内镜下治疗均来自同一富有经验的主任医师，因此不同医师操作所致狭窄发生的差异本文未做探讨。单因素Logistic回归分析也显示，次均硬化剂用量是食管狭窄发生的危险因素。理论上静脉曲张程度重的病人再出血风险高、出血量大、硬化剂注射剂量大，但本文回归分析显示静脉曲张程度不是食管狭窄的危险因素，这可能与本研究的样本量较小有关。

2010年1月1日—2016年1月1日，本中心行内镜下食管硬化治疗超过2000例次，发生食管狭窄仅30例，由此可见其发生率不高。发生食管狭窄后，虽然采用了切开、扩张等多种方法治疗，但治疗后Stooler分级的改善情况并不理想，效果有限。但静脉曲张二级预防治疗的终极目的是为了降低再出血率[17]、提高生存率，而本文结果表明，食管狭窄病人远期再出血率低。既往有研究显示，非食管狭窄病人食管静脉曲张消失后1～2年常复发[5，9]，食管狭窄者观察2年以上少有复发[2]，表明硬化剂治疗后食管狭窄病人食管静脉曲张复发率低。对于硬化治疗所致食管狭窄的病人来说，虽进食困难影响生活质量，但再出血的风险下降，病死率可能也因此下降，但这需要更长时间的随访和生存分析来证实。

既往有较多硬化治疗所致食管狭窄危险因素的研究，但这些研究均未对后续治疗进行分析和评价，本研究不仅对此类病人进行了治疗效果的评估，还对病人的远期再出血率进行了评估。尚存在的不足：本研究为单中心、回顾性研究，因狭窄并发症的发生率低、病例数较少，因此未对这30例食管狭窄病人进行分层分析或建立食管狭窄的预测模型。

总之，食管狭窄虽然是内镜下聚桂醇硬化治疗食管静脉曲张的少见并发症，但因针对狭窄的治疗手段有限且效果不佳，故应尽可能减少单次硬化剂用量以预防狭窄。尽管食管狭窄影响病人的生活质量，但此类病人出血的二级预防效果好。

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（本文编辑 马伟平）