淋巴血管侵犯对根治性膀胱切除术病人预后影响

周忠涵　官丰菊　夏瑞琴　任禹霏　孙立江　张桂铭

[摘要]目的探讨淋巴血管侵犯（LVI）对行根治性膀胱切除术（RC）的非转移性膀胱癌病人预后的影响。

方法回顾性分析79例行RC的非转移性膀胱癌病人的临床病理资料，分析LVI与各临床病理因素的关系，应用Kaplan-Meier法和多因素Cox等比例风险模型分析LVI对总生存期（OS）的影响。

结果79例病人中位随访时间56.9个月，LVI阳性19例（24%）。23例病人死亡，包括10例LVI阳性病人及13例LVI阴性病人。LVI与年龄、性别、体质量指数、吸烟史、高血压史、糖尿病史、组织学分级、ECOG评分、是否合并原位癌、T分期无关（P>0.05）。LVI陽性病人的OS低于LV阴性病人（χ2=8.805，P<0.05）。多因素分析显示，年龄、T分期、LVI是影响OS的独立危险因素（HR=0.349～11.901，P<0.05）。

结论LVI是影响行RC的非转移性膀胱癌病人OS的独立危险因素。

[关键词]膀胱肿瘤;膀胱切除术;淋巴血管侵犯;预后

[中图分类号]R737.14

[文献标志码]A

[文章编号]2096-5532（2020）01-0022-04

膀胱癌是世界第九大常见恶性肿瘤，每年新发病例为33万以上，死亡3万例以上，其中大约30%为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[1-2]。对于非转移性MIBC及高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），根治性膀胱切除术（RC）加盆腔淋巴结清扫术是其首选的治疗方案[3-4]。淋巴血管侵犯（LVI）指经苏木精-伊红（HE）染色在血管腔或者淋巴管腔内发现肿瘤细胞，在多种肿瘤的手术标本中LVI可广泛存在，提示预后不良[5-9]。LVI在多种肿瘤，如子宫内膜癌、乳癌、肾癌、前列腺癌中的预后价值已被证实，但LVI对膀胱癌病人预后的影响仍存在争议[10-14]。本研究回顾性分析2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非转移性膀胱癌病人的临床病理资料，探讨LVI对膀胱癌预后的影响。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非转移性膀胱癌病人为研究对象。纳入标准：①行RC且有详细的病理报告;②术后病理诊断为膀胱尿路上皮癌。排除标准：①术前影像学或者术后病理检查证实已发生淋巴结转移和（或）远处转移的病人;②合并其他肿瘤的病人。

1.2研究方法

LVI定义为HE染色发现血管腔或者淋巴管腔内出现肿瘤细胞，所有病理标本均由两位病理医师独立评估，如存在争议由第3位资深专家协助评估。膀胱癌组织学分级采用世界卫生组织2016年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级标准，膀胱癌肿瘤分期采用国际抗癌联盟2009年TNM分期标准。对所有病人出院后采用电话随访或者门诊随访的方式进行定期随访，随访截止日期为2016年12月。

1.3统计学方法

采用STATA12.0统计软件进行数据处理，计数资料比较采用卡方检验，采用Kaplan-Meier法评估病人的总生存期（OS）并绘制生存曲线，采用log-rank检验比较两组OS的差异。采用基于偏最大似然估计的前进法（ForwardLR法）筛选自变量，用Cox比例风险回归模型评估相关危险因素并估计相对风险比（HR）。以P<0.05为差异有显著性。

2结果

2.1LVI与临床病理特征的关系

本组共纳入79例病人，其中男66例，女13例;年龄为35～86岁，中位年龄为66岁。病理分期T1期为39例（49%），T2期24例（30%），T3期10例（13%），T4期6例（8%）。其中合并原位癌（TIS）者2例（3%）。组织学分级低级别5例（6%），高级别74例（94%）。LVI阳性19例（24%），LVI阴性60例（76%）。LVI阳性病人和阴性者年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤组织学分级、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、T分期、是否合并TIS等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2LVI与膀胱癌病人预后的关系

本组79例病人随访11.4～63.9个月，中位随访时间56.9个月，随访率为87.3%。23例病人死亡，包括10例LVI阳性病人及13例LVI阴性病人。LVI阳性病人的平均生存时间为43.2个月，LVI阴性病人的平均生存时间为55.6个月，差异有统计学意义（χ2=8.805，P<0.05）。见图1。

Cox比例风险回归模型多因素分析结果显示，年龄（HR=1.025，P<0.05）、T分期（HR=0.349～11.901，P<0.05）以及LVI（HR=2.679，P<0.05）是影响OS的独立危险因素，病人年龄大、T分期高、合并LVI，则病人预后差;而性别、吸烟、组织学分级、ECOG评分、辅助放化疗等不是影响OS的独立危险因素（P>0.05）。见表2。

3讨论

膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤。尽管近年来膀胱癌的诊断和治疗取得了显著进展，但目前膀胱癌病人的预后仍不尽人意。研究表明，与膀胱癌RC术后病人预后相关的因素主要包括肿瘤分期、分级及淋巴结状态[15-17]。但RC术后病人LVI对预后的意义仍有争议。多项研究表明，MIBC病人RC标本中存在LVI可作为独立的危险因素，与疾病的复发、进展以及OS、RFS密切相关。一项前瞻性研究结果显示，LVI阳性增加了淋巴结阴性膀胱癌病人复发和死亡的风险[18]。BERMAN等[19]研究结果显示，LVI是膀胱癌病人OS和CSS的独立预测因素。一些研究提出了相反的观点，喻希等[14]研究认为LVI不是膀胱癌复发的独立预测因子[14]。一项纳入了21项研究的Meta分析结果显示，LVI与不良生存结果显著相关，但在亚洲人群中LVI和无复发生存期无关[20]。这些相反的结果可能是由不同研究组间的遗传及环境的差异引起，LVI的预后价值与地域及人种密切相关，需要更多同质的研究来证实。

本文回顾性分析了我院79例行RC的非转移性膀胱癌病人的临床资料，结果显示，LVI阳性率为24.1%。而不同研究LVI阳性率不同，为15.8%～84.5%[20]。这些研究结果的差异可能是由纳入的人群差异造成的。此外，LVI的确诊需要病理学专家足够的经验和技术。周围组织的回缩伪影增加了诊断的困难，有专家建议仅报告明确的LVI存在，必要时使用免疫组化的方法协助诊断[21]。但有一些专家认为免疫组化在LVI的诊断中价值仍存在争议，不建议常规使用[22-24]。建立严格的组织病理学标准，使得LVI的诊断具有可重复性是非常重要的[13.25-26]。本研究将LVI定义为HE染色发现血管腔或者淋巴管腔内出现肿瘤细胞，所有病理标本均由两位病理医师独立评估，如存在争议由第3位资深专家协助评估随访，从而保证了诊断的准确性。

本研究结果显示，LVI阳性病人和LVI阴性病人年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤组织学分级、ECOG评分、T分期、是否合并TIS等差异无统计学意义。以往研究结果表明，LVI与病理学T分期、肿瘤分级等不良病理参数有相关性[20，27-29]。本文结果与其他研究结果不同可能是由于样本量小导致。本研究结果表明，LVI阳性病人的中位生存时间明显低于LVI阴性病人;多因素分析结果显示，年龄、T分期、LVI是影响OS的独立危险因素，表明在亚洲人群中LVI仍然具有评估预后的价值。

本文存在一定的局限性：①本研究为单中心回顾性研究，存在一定的偏倚，难以证实因果关系;②本研究LVI的判断基于HE染色，存在一定的假阳性及假阴性[19，25-27];③样本量较少，对部分病人随访时间较短。因此，需要大规模、多中心、前瞻性的高质量研究，对LVI的预后价值进行进一步评价。

综上所述，LVI阳性病人的中位生存时间显著低于LV阴性者，LVI是影响行RC的非转移性膀胱癌病人术后OS的独立危险因素。对于该类病人应密切随访，尽早实施必要的辅助治疗方案，延长病人的生存期。

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（本文編辑 黄建乡）