基于MRI 的阿尔茨海默病异质性研究进展

林 岚，张 格，吴水才

（北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100124）

0 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆症，预计到2050 年全球每85 人中就会有1 人罹患该病[1]。AD 的病因和发病机制迄今尚不明确，因此在诊疗方法研究方面存在瓶颈。在病理学上，AD 以大脑皮层内广泛的老年斑和神经原纤维缠结为主要特征性病理表现。其中，细胞外老年斑的核心是β 淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉积，而神经原纤维缠结的主要成分是过度磷酸化微管相关的tau 蛋白。目前，临床上针对AD 的病因及发病机制有很多学说，如胆碱能神经丢失学说、tau 蛋白假说、神经血管学说、氧化应激反应和细胞凋亡学说以及Aβ 级联学说等[2]。AD 是由遗传因素和环境因素相互影响而发生的复杂异质性疾病，任何一种学说都不能完全解释AD 的全部发病特征。近年来，随着对AD 认识的深入，越来越多的证据显示，AD 在病因、临床表现、病理改变和病理机制等方面存在广泛异质性[3]。尽管记忆障碍是AD 的一项主要症状，但不同患者的认知能力改变也具有异质性，即每个个体都可能表现出不同程度的记忆、执行功能、语言和感知空间能力的衰退。

皮质变薄和海马体积缩小是广为人知的AD 生物标志物。由于MRI 可以度量海马和内嗅皮质等受损伤脑区的组织损伤，基于MRI 的自动分析已被广泛应用于研究和分析AD 相关的脑结构和功能的细微变化，为AD 诊断、预后或预测提供有价值的信息[4-5]。基于体素以及多变量模式分类的分析方法是最常用的影像分析方法[6]。该分析方法的一个基础假设是存在一个特定的影像模式可用来进行疾病分类。即病理过程被假设为一个一致性的过程，而这忽略了AD 中广泛存在的异质性。因此，从异质性的角度出发来进行AD 研究，可以为AD 提供更准确的临床诊断、预后判断和治疗方案。

目前，揭示疾病内在异质性的方法相对还比较少，其具体实现方法可以大致划分为三大类。第一类方法一般基于独立（临床）先验信息将AD 样本细分为多个不同的亚型，随后采用单变量统计方法来识别不同亚型间的影像差异。第二类方法直接基于MRI，采用多变量聚类的方法来得到AD 的不同亚型。第三类方法一般采用有监督和无监督学习相结合的方法来获取疾病的异质性的发展轨迹。以下将综述基于MRI 的AD 异质性研究方法，总结异质性研究的结果，并进一步讨论该领域研究中存在的一些局限性及未来的发展趋势。

1 异质性研究方法

1.1 基于先验信息的方法

基于先验信息的方法一般根据先验的临床、病理或神经影像学信息来划分不同的AD 亚型，然后进行单变量统计分析，以定义不同的脑影像模式。

尸检的病理结果常被认为是解剖异质性的金标准。基于889 例AD 患者的尸检结果中的脑内特征性病理改变，Murray 等[7]将AD 患者分为3 种亚型。典型的AD 患者约占75%，与其他2 种亚型在神经原纤维缠结的分布上存在着显著差异。海马体积保留型患者的神经原纤维缠结计数在皮层中出现增加，而在海马区出现减少；边缘为主型AD 患者的神经原纤维缠结计数与海马体积保留型患者相比，在海马和皮层呈相反的分布趋势。后续的脑萎缩研究中，Whitwell 等[8]发现这3 种源于神经原纤维缠结的病理亚型对应不同的脑萎缩模式。典型的AD 患者脑萎缩主要位于颞叶内侧和颞顶外侧。海马体积保留型患者具有较多的皮质萎缩和较少的海马萎缩，而边缘为主型AD 患者则正好相反。脑萎缩模式与尸检报告中的神经原纤维缠结病理分布直接相关，具有重要的临床价值。海马体积与皮质体积比可以较好区分以上提到的几种AD 亚型。皮层厚度是一种度量AD 严重程度的有效指标。Dickerson 等[9]根据发病年龄将75 例AD 患者分为早发型AD（发病年龄小于65 岁）和晚发型AD（发病年龄大于80 岁）2个患者组，并从皮层厚度角度进行了分析。结果显示早发型AD 患者组的脑萎缩模式更接近于海马体积保留型，而晚发型AD 患者组的海马和内侧颞叶的萎缩更明显。对应于记忆能力，早发型AD 和晚发型AD 对记忆网络中关键节点的影响存在不同。

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和AD 之间的一种中间状态，遗忘型MCI 是AD 的最高风险人群[10]。Whitwell 等[11]将MCI患者分为单认知域遗忘型、多认知域遗忘型、单认知域非遗忘型和多认知域非遗忘型。其中，根据认知障碍对特定认知功能的影响，单认知域非遗忘型MCI患者被进一步细分为语言、注意/执行和视觉空间3种亚型。遗忘型患者的脑萎缩模式与AD 早期的脑萎缩模式比较一致，而其他亚型的脑萎缩模式则各有差异。

1.2 基于MRI 的聚类方法

基于MRI 的聚类方法一般基于体素级的形态特征或皮层表面的形态特征来进行亚型划分。Noh等[12]通过对152 例AD 患者的皮层厚度进行聚类分析，将AD 患者分为双侧颞内侧萎缩亚型（34.2%）、顶叶萎缩亚型（18.4%）和弥漫性萎缩亚型（47.4%）3种。不同亚型对象在发病年龄、性别分布和APOEε4亚型携带上有所不同。其中，顶叶萎缩亚型患者对应于早发型AD，在大多数认知测试中表现最差。弥漫性萎缩亚型具有最薄的皮层厚度。Ten Kate 等[13]通过对灰质密度图的聚类分析，将AD 患者分为4 种萎缩亚型：（1）颞叶内侧型萎缩：患者一般年龄较大，记忆和语言功能最差，脑脊液tau 蛋白水平最低，脑血管病变最严重；（2）顶枕叶萎缩：执行能力、注意力和视空间能力下降且脑脊液tau 蛋白水平升高；（3）轻度萎缩：患者年龄小，认知功能最强，但脑脊液tau 蛋白水平最高；（4）弥漫性皮质萎缩：认知能力居中。Nettiksimmons 等[14]基于基线MRI、脑脊液和血清生物标志物，采用基于最小方差和欧氏距离度量的聚类方法将138 例MCI 患者分为4 种亚型：（1）正常对照组相似型：较少对象在随访期转化为AD；（2）早期AD 型；（3）严重萎缩型：tau 蛋白水平几乎没有异常，部分在随访期转化为AD；（4）AD 前期型：几乎全部在随访期转化为AD。

聚类方法在一定程度上会对亚型划分产生影响。Poulakis 等[15]对随机森林成对相似性、多维尺度和基于距离的层次聚类3 种方法的聚类效果进行了比较。他们发现基于皮层和皮层下体积测量及其线性和非线性相互作用的无监督随机森林方法具备较好的AD 亚型划分效果。该方法将AD 患者划分为2 个典型的AD 亚型（2 种不同的弥漫性脑萎缩，占71.2%）和3 个非典型AD 亚型（轻度萎缩型、边缘为主型和海马体积保留型，占28.8%）。不同的AD 亚型具有显著不同的人口统计学、临床和认知特征以及不同的认知能力衰退率。在患者年龄上，边缘为主型和2 种典型AD 亚型比轻度萎缩型和海马体积保留型的年龄大。

1.3 异质性轨迹研究方法

异质性轨迹方法一般以一组对象作为参照物，研究其与另一组对象转化过程中的异构轨迹。

Dong 等[16]将1 243 名受试者分为病理组（MCI 和AD 患者组，N=844）和正常对照组（N=399），采用统计分布映射和聚类相结合的概率分布图算法[17]来获得正常对照组向患者组发展的异质性轨迹。该方法以正常对照组为参考分布，以由异质效应引发的AD作为患者分布，将从参考分布到患者分布的一组转换建模为异质效应，每个转换对应一条病理发展轨迹。该方法确定了4 种脑萎缩异质性轨迹：（1）基本正常的脑萎缩：认知和脑脊液生物标志物异常最少，并且在随访期间临床进展最慢；（2）典型AD 萎缩模态：认知水平、脑脊液生物标志物和临床特征具有典型AD 特征，临床进展最快；（3）颞叶内侧萎缩相对不明显的弥漫性萎缩：脑脊液Aβ 值异常，执行能力损伤更严重；（4）颞叶内侧局灶性萎缩：病程进展缓慢，可能代表AD 早期阶段。Varol 等[18]采用一种半监督的学习算法，通过多个线性最大边缘分类器组合来实现健康对照组和AD 患者组分类，通过线性子分类器来实现AD 患者异质性轨迹的隐式聚类。该方法获得了3 条AD 萎缩异质性轨迹：弥漫性萎缩型（24%）、侧顶叶/颞叶型（51%）和内侧颞叶型（25%）。

大脑的加速老化是AD 等神经退行性疾病的一项先行风险评估指标。Eavani 等[19]从大脑加速老化的角度出发，将健康受试对象分为正常老化组和加速老化组。采用无监督分布混合建模与有监督分类器相结合的专家混合方法同时评估加速老化组中结构MRI 和功能MRI 中存在的异质性。结果显示该方法将大脑加速老化组分成了5 种加速老化轨迹。其中，3 种加速老化轨迹中的脑萎缩和功能完整性改变与AD 患者近似。这些加速老化可能反映了AD在早期阶段出现的临床症状。

2 异质性研究中存在的一些问题

2.1 各类方法的优缺点

异质性分析方法主要包括3 种类型，它们各有优缺点。第一类方法在实现上比较简单，但它依赖于先验知识来进行AD 亚型定义。并且该定义可能难以获得（如与影像扫描日期接近的尸检报告），或者存在一定主观性（如认知量表或临床评估）。此外，MRI 数据中存在的多元关系一般容易被忽略。第二类方法基于神经影像中存在的差异来进行聚类，特征模式表达清晰。但这种聚类方法一般倾向于从MRI 数据最大变异性的方向对AD 患者进行分组，获取的聚类结果并不一定反映的是AD 的病理模式，而有可能是对象间存在的差异性（性别、年龄和其他混杂因素）。同时，亚型分析结果的可解释性较差。第三类方法一般采用有监督和无监督结合的半监督算法，同时解决疾病分类和亚型划分2 个问题，实现异构病理发展轨迹的识别。但一般存在算法较复杂、类别数不好确定等问题。

2.2 异质性划分的相似性与差异性

尽管在异质性研究中无论是所采用方法的类型，还是所基于的特征类型（脑萎缩、皮层厚度、认知量表等）都存在不小的差异，但是获得的AD 亚型划分存在一定的关联性。从特征类型角度出发，这些特征类型从不同角度对AD 进行了表达，彼此间存在内在的关联性。在前期研究中，研究者们获得了多个比较一致的AD 亚型：一种或2 种典型的弥散型AD亚型以及多种非典型性AD 亚型[7-8，14-16]。尽管不同的研究结果存在一定的相似性，但是它们间也存在着一定的差异。不同AD 研究招募的老年受试者在病程、人口统计学变量以及各亚型比例分布方面存在不同。同时，研究中也存在划分方法以及特征相关度的差异。这些源于受试者和方法等的差异都会导致不同研究的异质性划分结果存在差异。大型AD 影像数据库可以整合AD 临床和病理表现的整个过程，从而为异质性研究提供更可靠的结果。未来的研究中可能需要进一步从可靠性、可重复性出发对亚型分类进行研究。

2.3 从多退行性路径解释异质性

大多数研究都认为AD 可以被分为几种亚型，每种亚型有着独立的发展模式。但另一种研究思路是从损失因子表达的角度，认为异质性可能反映了多条同时存在并彼此独立的神经退行性路径，AD 异质性是这些神经退行性路径共同作用的结果[20]。Sui等[20]基于隐狄利克雷分配模型从患者全脑白质结构图中获取了AD 患者白质的3 个损失因子：颞额叶损伤因子、顶叶损伤因子和长纤维束损伤因子，而对这些损伤因子的不同表达反映了AD 发展的异质性（如图1 所示）。进一步的研究中，多模态的隐狄利克雷分配模型[21]被用于同时提取脑萎缩认知障碍因子。该类方法可以为AD 异质性的临床症状提供更好的解释。

2.4 异质性对临床研究的影响

从目前研究的AD 发病机制来看，AD 的致病因素非常复杂，有效的治疗药物依赖于对神经影像和其他生物标志物的深入理解。“Aβ 假说”[22-23]是最受学界和药企推崇的AD 发病理论，大脑中Aβ 的积累被认为是AD 疾病的起因。但是，Aβ 沉积是AD 发病的始动因素或仅是一个重要环节仍存在争论。靶向Aβ 的疗法主要针对脑内Aβ 沉积展开，然而大多在临床试验中未能阻止病情进展。其中一种潜在的解释是不同患者的发病机制可能存在很大差异，单纯针对某一机制或靶点的治疗很难对全部患者有效[24-26]。如美国百健公司开发的当前最有可能获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的阿杜那单抗[27]，在ENGAGE 和EMERGE 两项3 期临床试验中，一项显示认知能力下降有所减缓，而另一项则显示患者没有临床获益。不同患者Aβ沉积的机制可能有所不同，多项异质性研究中都存在脑萎缩模态与正常老化比较接近且Aβ 积累并不严重的AD 对象[17]。对于这些个体，用于清除大脑中Aβ 积累的药物效果就可能非常有限。因此，从异质性角度出发，对每个AD 患者进行精准化治疗，将是今后AD 临床试验的一个重要方向[28]。更进一步，了解AD 异质性来源对各种生物标志物的影响，将有助于更好地监测靶向治疗效果。

图1 AD 异质人群的不同损伤因子表达[20]

3 结语

尽管异质性研究方法在AD 亚型研究中已取得了不少成果，但是仍然面临着不少挑战：（1）影像特征和亚型分类方法不同带来的结果差异。（2）数据分布不同带来的差异。未来的研究应该较多地集中在可靠性、可重复性、可解释性以及异质性精准治疗等方向，具体如下：（1）基于AD 影像大数据，从差异性角度出发对不同方法、特征获得的异质性划分进行深入的研究。在不同数据集合上测试该划分是否可以重复以及从纵向角度研究个体对象在不同时间点所获得的亚型划分是否高度一致。（2）将异质性结果和各种发病机理结合起来分析，为AD 发病机理提供更好的异质性解释。（3）将异质性结果应用于临床治疗中，对临床治疗方案提供有效的指导。