肝动脉化疗栓塞联合放疗治疗中晚期原发性肝细胞癌的近期疗效

陈一平， 王彩虹， 林清锋， 洪金省,3， 陈仲武， 陈金梅,3

80%以上原发性肝细胞癌(肝癌)患者就诊时已是中晚期，丧失了根治机会。肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是中晚期肝癌患者的主要治疗手段之一。由于肝脏是由肝动脉和门静脉双重供血，单纯TACE无法达到根治目的，局部复发是治疗失败的主要原因[1]。随着放射治疗(radiotherapy，RT)设备和精确RT技术的进展，尤其是影像引导放射治疗(image guide radiation therapy，IGRT)和立体定向RT技术的应用，使得越来越多的肝癌患者获益[2-3]。已有研究提示，TACE联合RT治疗肝癌的效果较单纯TACE 更好，但不良反应(如肝功能异常等)的发生率也随之增加[4]。对于RT和TACE联合的时机和方式，以及哪些患者能从联合治疗中获益，尚无明确的研究结果。本研究拟采用回顾性队列研究，通过配对方法平衡协变量的影响，比较RT联合TACE治疗和单纯TACE治疗的效果和毒性反应，以期为中晚期肝癌患者制订临床治疗方案提供相关证据。

1 对象与方法

1.1对象 收集2009年1月-2019年12月初次诊断且无法手术的中晚期肝癌患者。入选标准：(1)年龄18～90岁。(2)经活检病理确诊或符合肝癌的临床诊断标准。(3)Child-Pugh分级为A或B级。(4)卡氏评分>70。(5)无肝外转移。排除标准：(1)未完成既定治疗方案。(2)治疗期间出现新的肝内或肝外转移灶。

1.2治疗方法 所有患者均给予TACE治疗、保肝及对症支持等综合治疗。TACE+RT组患者于TACE结束后3～4周开始实施RT。

TACE：术前禁食4 h，腹股沟备皮，取仰卧位，应用Seldinger技术穿刺股动脉，插入Yashino导管到肝固有动脉行造影术，观察肝脏动脉血供情况及肝内肿瘤染色情况。先通过导管分别缓慢注入丝裂霉素10 mg、顺铂60 mg、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-Fu)1 000 mg，再从导管缓慢注入混悬液20 mL(5-Fu 250 mg和碘油)行栓塞治疗。栓塞治疗后再次造影观察栓塞效果。每4周进行1次，共1～3次。

RT：采用三维适形RT或调强适形RT方法。体部热塑膜固定体位，采用螺旋CT增强扫描定位，层距3 mm。在治疗汁划系统中勾画出大体靶区(gross tumor volume, GTV)，计划靶区(planning tumor volume, PTV)是GTV外放1～1.5 cm，遇解剖屏障修回。使用Pinnacle或Rastation计划系统设计3～5野计划并优化方案，使D95包绕PTV。予直线加速器6MV-X线照射，照射剂量50～56 Gy，每次2 Gy，分25～28次完成，每周照射5次。

表1 225例肝癌患者的一般资料

1.3近期疗效和治疗相关毒性反应的判定标准 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST V1.1)判定患者治疗后肿瘤缓解情况。影像学复查方法采用腹部彩色超声和(或)CT增强扫描、胸部CT平扫，必要时行骨ECT扫描和脑MRI增强扫描。评估时间为治疗后3月。采用美国国立癌症研究所常规毒性判定标准4(NCI-CTC V4.0)评估恶心、呕吐、骨髓抑制以及肝功能异常等治疗相关不良反应的程度。

2 结 果

2.1近期疗效 TACE+RT组完全缓解2例，部分缓解59例，稳定13例，进展1例；单纯TACE组完全缓解0例，部分缓解76例，稳定63例，进展11例。两组的客观有效率分别为81.3%和50.7%，差别有统计学意义(χ2=19.745，P<0.001)。TACE+RT组TACE前肝脏CT平扫显示肝脏肿瘤边界不清，TACE后CT平扫显示的碘油沉积可指引RT的靶区勾画，联合治疗使肝脏肿瘤进一步缩小(图1)。

TACE：经肝动脉化疗栓塞. A：TACE前；B：TACE后；C：放疗前；D：放疗后3月.图1 TACE联合放疗治疗肝癌前后的影像学资料Fig.1 Image data before and after TACE combined with radiotherapy for primary hepatic cancer

2.2毒性反应 最常见的毒性反应包括恶心、呕吐等消化道反应以及骨髓抑制和肝功能异常。所有患者在治疗期间均伴有不同程度的恶心、呕吐，应用止吐药后缓解。TACE+RT组和单纯TACE组的丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高2.5倍以上者分别有24例(32.0%)和35例(23.33%)，差别无统计学意义(χ2=1.941，P=0.164)；Ⅱ度以上白细胞计数下降分别有45例(60.0%)和71例(47.3%)，差别无统计学意义(χ2=3.212，P=0.073)。

3 讨 论

TACE和RT是无法进行手术治疗的中晚期肝癌患者的主要治疗手段，但单纯TACE或RT治疗的疗效均有待提高。理论上，两者序贯联合应用能提高中晚期肝癌的疗效，主要是基于以下原因：(1)TACE治疗后能有效缩小肿瘤体积，缩小RT的靶区，从而提高照射剂量。(2)TACE主要杀伤肿瘤中心部位的细胞，而RT主要杀伤肿瘤病灶边缘区的细胞，两者有很好的空间协同作用，可以抑制术后残余的癌细胞，尤其是由门静脉供血且氧合好的病灶，RT更加有效。(3)TACE治疗后沉积在肿瘤的碘油有利于RT靶区的勾画和体位验证。(4)TACE中应用的化疗药物对RT有一定的放射增敏作用。两者相辅相成，可能成为一种新的治疗选择。

本研究发现，TACE联合RT可显著改善中晚期肝癌的近期疗效，且骨髓抑制和肝功能损害并未显著增加，局部缓解率较高，与文献报道相近[5-7]。TACE+RT组和单纯TACE组的客观有效率分别为81.3%和50.7%，略高于文献报道[8]，原因可能是本组有69.3%患者采用调强RT手段，并且多数患者的靶区勾画是基于MRI图像。本研究中TACE+RT组毒副作用并未明显增加。而Huo等[4]报道，两者联合治疗，肝功能受损、胃及十二指肠溃疡不良反应的发生率高于单纯TACE，原因可能是不同研究采用不同的RT方式和药物，靶区勾画的依据也不同。

综上所述，TACE联合RT治疗中晚期肝癌的有效率较单纯TACE明显提高，且毒副反应未明显增加，值得进一步研究和临床推广。但因本研究是回顾性队列研究，存在一定局限性，尚需进行前瞻性随机对照研究进一步验证。