奥利司他胶囊联合益肾化痰方治疗肥胖型多囊卵巢综合征的观察

李海霞

(郑州市第七人民医院明湖社区卫生服务中心，郑州 450006)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄女性常见内分泌代谢紊乱性疾病，发病率约7%，以月经紊乱、不孕、肥胖、多毛、乳腺萎缩等为主要临床表现，其典型特征为排卵功能紊乱和高雄激素血症，经阴道超声可见卵巢多囊性改变[1]。目前，PCOS患者常因不孕而就诊，肥胖型占PCOS患者的50%，以向心性肥胖为主，也称腹型肥胖[2]。PCOS可对妇女生活质量造成不良影响，晚期常合并高血压，此外长期高胰岛素血症可导致糖脂代谢紊乱，增加子宫内膜癌、乳腺癌等发病率。目前，PCOS多采用氯米芬与人绒毛促性腺激素(HCG)合用诱导排卵。本研究通过对照试验探讨奥利司他胶囊联合益肾化痰方在肥胖型PCOS不孕患者中的应用效果，为PCOS患者备孕提供临床指导，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2014年5月—2017年12月在郑州市第七人民医院诊治的213例肥胖型PCOS不孕患者为研究对象，纳入标准：①符合2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会 (ESHRE/ASRM) 的鹿特丹会议有关PCOS的诊断标准和2000年WHO国际特别工作组亚太地区关于肥胖症的诊断标准[4]。②不孕症诊断标准采用第9版《妇产科学》[5]和《中药新药临床指导原则》[6]，符合肾虚痰湿型不孕的辨证标准：a.婚后久不孕，月经后推甚则闭经，形体肥胖，腰膝酸软；b.头晕昏蒙，胸闷呕恶，神疲乏力，性欲冷淡，畏寒肢冷，带下量多而黏；c.舌体淡胖，舌苔白腻，脉沉滑。以上3条a为主症，b、c为次症，主症必备，次症符合2条或2条以上者即可诊断。③输卵管造影显示双侧输卵管畅通，配偶精液正常。④入院时胰岛素、睾酮(T)、血脂水平高于正常值。⑤年龄20～35岁。⑥精神正常，具有正常理解能力。⑦本研究经院伦理委员会批准进行(CJYD-20161659J)，患者家属知情并签署知情同意书。排除标准：①年龄>35岁或<20岁者。②合并其他精神疾病者。③存在其他恶性肿瘤疾病者。④严重基础疾病者。⑤PCOS、肥胖症和不孕症任意一项不符合者。⑥严重不良事件、特殊生理变化、自行更改、停药或各种意外情况无法完成试验者。由与研究无关的人员通过 Excel软件中随机函数法生成随机编号，采用按序号排列的密闭不透光的信封保存分组结果，将患者随机分为A、B和C组，各71例，其中A组年龄20～32(26.5±3.3)岁，病程1～5(5.1±2.3)a；B组年龄23～34(28.2±2.4)岁，病程2～6(4.6±2.0)a；C组年龄22～35(27.2±2.8)岁，病程2～5(4.5±2.4)a。3组年龄及病程差异无统计学意义(F=2.52、1.63，P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)预处理方案：A组采用奥利司他胶囊联合自拟中药益肾化痰方+炔雌醇环丙孕酮片作为治疗方案，奥利司他胶囊(重庆植恩药业有限公司，国药准字H20123131，规格：120 mg/片)口服，120 mg/次，3 次/d，自拟中药益肾化痰方+炔雌醇环丙孕酮片[上海信谊天平药业有限公司，国药准字H20094005，规格：(2.000+0.035)mg/片]，用法同B组和C组，连续服用6个月。B组给予自拟中药益肾化痰方+炔雌醇环丙孕酮片治疗，中药益肾化痰方(处方：生山楂、生黄芪各20 g，巴戟天、淫羊藿各15 g，胆南星15 g，姜半夏12 g，浙贝母12 g，防己、昆布、穿山甲各10 g)水煎至250 mL药液，早晚温服，炔雌醇环丙孕酮片用法同C组，连续服用6个月；C组仅给予炔雌醇环丙孕酮片口服，1片/次，1次/d，于月经结束后及来潮后第5天开始下一周期，连续服用21 d。(2)促排卵疗法：①第1周期：于月经来潮后第5天采用枸橼氯米芬胶囊(上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107，规格：50 mg/片)口服，50 mg / 次，1次/d，连续治疗5 d；第12天采用B超检测患者卵泡发育情况，当卵泡直径>(18～29) mm时肌内注射绒促性素(宁波人健药业集团股份有限公司，进口药品注册标准 JX20000070，规格：1 000 U/支)，剂量5 000 U，此期间指导患者同房，于2 d后B超检查卵泡塌陷情况，地屈孕酮片[Abbott Biologicals B.V.(荷兰)，国药准字H20170221，规格：10 mg/片]口服，20 mg/次，1次/d，共治疗2周，然后检测人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平。②第2周期：第1周期妊娠失败进入第2周期，于月经来潮后第5天枸橼氯米芬胶囊口服治疗，100 mg/次，1次/d，共治疗5 d。③第3周期：第2周期妊娠失败进入第3周期，则于月经来潮后第5天枸橼氯米芬胶囊口服治疗，50 mg/次，1次/d，共治疗5 d，本周期第4天开始隔日肌内注射尿促性素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940274，规格： 2 000 U/支)，直至HCG检测阳性，本周期第12天起B超检查排卵情况，当卵泡成熟直径>(18～20) mm时肌内注射绒促性素，剂量5 000 U，于2 d后B超检查卵泡塌陷情况；地屈孕酮片口服，20 mg/次，1次/d，共治疗2周，然后检测HCG水平，若本周期出现多卵泡发育且优势卵泡超过2～3个则取消本周期妊娠计划。

1.2.2 疗效评价 ①治疗前后各检查1次腰臀比、体质量指数(BMI)。②采用美国GE E8彩超经阴道检测子宫和卵巢大小，详细记录单侧卵巢卵泡个数。③电化学发光免疫法(罗氏Cobas e601电化学发光全自动免疫分析仪)检测黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、LH / FSH、抗苗勒氏管激素(AMH)和抑制素B(IHNB)水平，采用LH测定试剂盒[批准文号：国食药监械(进)字2012第2401909号](检出限1.00 mg/L)、FSH测定试剂盒(批准文号：国械注进20152401551)(检出限2.00 mg/L)、AMH测定试剂盒[批准文号：国食药监械(进)字2010第2402652号](检出限0.55 mg/L)、IHNB测定试剂盒[批准文号：粤食药监械(准)字2014第2400734号](检出限0.40 mg/L)。试剂盒均购于上海恒远生化试剂有限公司。放射免疫分析法检测雌二醇(E2)、T等性激素水平，仪器采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪，试剂盒为E2放射免疫分析试剂盒[批准文号：国食药监械(进)字2012第2403834号](检出限0.22 mg/L)、T定量测定试剂盒[京药监械(准)字2011第2400239号](检出限0.19 mg/L)，试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司 。④于月经第10天采用美国GE E8彩超经阴道检测卵泡发育和排卵情况，若卵泡直径>18 mm，且阴式超声提示排卵则认为卵巢恢复排卵，记录优势卵泡大小、内膜厚度直至妊娠。排卵率=排卵周期数/治疗周期数× 100% 。⑤通过观察基础体温预估排卵，若患者排卵后基础体温升高至16 d时，通过检测HCG、B超检查诊断妊娠，但最终诊断结果以临床妊娠为准，妊娠率=妊娠例数/总例数×100%。⑥采用ESHRE/ASRM判定治疗效果，显效：患者临床症状、体征完全消失或基本消失，治疗期间有效妊娠；有效：患者临床症状、体征好转，持续3个月经阴道B超检测至少1次排出优势卵泡；无效：除外上述情况[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 3组腰臀比、BMI和卵巢体积比较 治疗后，3组患者腰臀比、BMI和卵巢体积低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；A组治疗后腰臀比、BMI和卵巢体积低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组腰臀比、BMI和卵巢体积比较

2.2 3组性激素水平比较 3组患者治疗后LH、LH/FSH低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；3组患者治疗前后FSH、E2差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后A组和B组患者T水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；A组患者T水平低于B组和C组，B组患者T水平低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组性激素水平比较

2.3 3组AMH、IHNB水平比较 治疗后A组和B组AMH低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，C组AMH值治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，3组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，3组IHNB值与治疗前比较，3组间IHNB值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组AMH、IHNB水平比较

2.4 3组排卵、妊娠情况比较 3组排卵率组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；A组妊娠率高于B组和C组，但3组妊娠率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。 见表4。

2.5 3组疗效比较 A组治疗有效率高于B组和C组，差异有统计学意义(Z=20.36,P<0.001)。 见表5。

表4 3组排卵、妊娠情况比较[n=71,n(%)]

表5 3组疗效比较[n=71，n(%)]

3 讨论

PCOS又称Stein-Leventhal综合征，是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病机制较为复杂，多见于育龄期妇女。PCOS引起的机体代谢紊乱可诱发冠心病、2型糖尿病，长期持续升高的雌激素水平刺激子宫内膜，增加妇科肿瘤疾病的发生率。研究[8]显示，胰岛素抵抗是PCOS最基本的病理生理变化，也是重要的发病原因，胰岛素抵抗导致葡萄糖利用率降低，为代偿性提高葡萄糖降解水平，机体大量释放胰岛素诱发高胰岛素血症。而高胰岛素水平抑制性激素与球蛋白结合，并促进具有生物活性的T激素进入循环系统导致高雄激素血症。PCOS中肥胖型占0%～50%，肥胖程度的增加可引起胰岛素抵抗加剧，因此肥胖型PCOS患者的糖代谢水平更加紊乱。目前，临床上针对PCOS主要采用药物治疗方案，若药物治疗无效或患者有迫切生育要求则可以选择胚胎移植技术进行妊娠。药物治疗主要通过避孕药、糖皮质激素等控制雄激素水平，然后采用枸橼酸氯米芬、促性腺激素等促排卵药物提高妊娠率。如肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗较重，可以采用二甲双胍、罗格列酮等胰岛素增敏药物以提高受孕率。饮食控制、生活方式的调整也对提高妊娠率有重要作用。

PCOS在中医属“月经失调”“闭经”范畴，(清)吴道源撰《妇科切要》中记载：“肥白妇人，经闭不通者，必是湿痰与脂膜壅塞之故也”。冲脉为血海，秉承先天之肾滋养胞宫，任脉为阴脉之海，肾主生殖，肾气亏虚，冲任气血生化乏源，致排卵功能丧失；肾阳不足，气化失司，水湿痰阻，阻滞正常排卵。故PCOS[9]以肾气亏虚为本，痰湿阻滞为标。以中医辨证论治采用自拟中药益肾化痰方口服，其中生黄芪为君药，有补肾中精气功效；生山楂行气散瘀，防止瘀血阻滞；巴戟天、淫羊藿祛湿；胆南星、姜半夏、浙贝母、防己行祛痰之功；昆布消肿，穿山甲软坚散结，诸药合用，共奏益肾化痰、袪湿之功。

高水平的LH导致子宫内膜发育不良，最终干扰受精卵的着床，长期多量雌激素刺激子宫内膜可致内膜增生过快，如非典型性增生甚至癌变等。本研究3组患者治疗后LH、LH/FSH低于治疗前，治疗后3组患者T水平组间存在差异(P<0.05)，提示PCOS患者均给予炔雌醇环丙孕酮片口服治疗，可以控制LH水平，有助于LH/FSH恢复正常，降低血清雄激素水平。奥利司他作为一种强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过抑制胃肠道脂酶活性，延缓脂肪水解为氨基酸和甘油的过程，减少脂肪吸收率。

AMH和IHNB对卵泡生长发育具有重要调控作用，AMH又称苗勒氏管抑制因子，主要由窦前卵泡分泌，其在PCOS患者血清中显著升高，检测AMH水平可以间接反映PCOS患者卵泡储备功能[10-14]。而IHNB是最早对未成熟卵泡生长做出反应的血清激素，与FSH比较可以更快、更直接地提示卵巢储备功能，可作为卵巢活性监测的有效指标[14-16]。本研究采用奥利司他胶囊联合益肾化痰方作为肥胖型PCOS不孕患者备孕干预方案，结果显示，治疗后3组PCOS患者腰臀比、BMI均较治疗前降低，A组和B组AMH水平较治疗前下降，提示该治疗方案可以增加优势卵泡对FSH的敏感性，有利于促进卵巢排卵功能恢复。治疗后A组AMH水平低于B组和C组，提示PCOS不孕患者卵巢储备功能较好，利用促排卵方案可以极大提高成功受孕率。但3组治疗前后IHNB差异无统计学意义，提示 PCOS 不孕患者卵巢储备功能目前未提示有下降可能，若促排卵成功，则受孕率大大提高。A组排卵率和妊娠率分别为88.7%和74.6%，高于其他治疗组，其他性激素指标均较治疗前改善，表明奥利司他胶囊联合益肾化痰方对于提高肥胖型PCOS患者妊娠率具有重要意义，可有效提高临床排卵率和妊娠率，改善生活质量。