原发性高血压患者单核细胞趋化蛋白-1 基因多态性对尼索地平疗效的影响△

蔺 曜，黄 毕，何昭霞，牟博勇，牟 燕

［1.成都市温江区人民医院（四川省人民医院温江医院），成都 611130；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400042］

原发性高血压是临床最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素之一。近年来，原发性高血压的发病率逐渐升高，人们对原发性高血压的危害也有了新的认识［1-2］。目前，血压的控制是原发性高血压患者治疗的主要目标，血压的控制不仅有利于缓解各个器官功能的减退，而且有利于减少心脑血管并发症的发生率，改善患者预后［3-4］。随着对临床疾病分子生物学的深入研究，有研究发现，单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1 基因的表达与原发性高血压患者的发病以及预后可能具有相关性，其中，基因型-2076A/T、基因型-2518G/A 的多态性与原发性高血压的发病最为密切［5-6］。血清整合素β3（integrin beta 3，ITGβ3）、血清细胞间黏附分子（serum intercellular adhesion molecule，sICAM）-1是与动脉粥样硬化相关的细胞因子，两者在原发性高血压患者中的表达显著高于健康患者，与原发性高血压的发生、发展以及预后有密切关系。为此，本文对MCP-1 基因的多态性进行研究，并探究其对原发性高血压患者血压、ITGβ3 及sICAM-1 浓度的影响，现将报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2017 年3 月至2018 年3 月成都市温江区人民医院收治的原发性高血压患者100 例（基因型为-2076A/T 或者-2518G/A），根据患者基因检测结果分为观察组53 例（基因型-2076A/T）及对照组47 例（基因型-2518G/A）。入选标准：（1）符合第八版内科学中原发性高血压的诊断标准［7］；（2）无颅内高压或者脑梗死病史；（3）所有患者均未合并脑血管疾病；（4）无严重呼吸或者循环系统疾病。排除标准：（1）各种原因引起的继发性高血压；（2）伴有炎症性疾病的患者；（3）对本研究所用药物过敏的患者；（4）物质滥用或依赖的患者。（5）合并缺血缺氧性脑病的患者；（6）肝、肾功能异常的患者；（6）合并糖尿病肾病的患者。

1.2 治疗方法

两组患者均采用尼索地平（国药准字H20040184）进行治疗，口服，成人每次1片（5 mg/片），每日2次，根据患者血压控制情况进行调整。

1.3 观察指标

测定并记录两组患者的一般资料（两组患者性别、年龄、体质量、病程、用药情况），治疗前，治疗后1 个月、3 个月血压、血清ITGβ3 以及sICAM-1浓度。ITGβ3 以及sICAM-1 浓度采用酶联免疫吸附和试验（ELISA）法测定，以上试剂均购自上海岚派生物技术有限公司。

1.4 评价标准

疗效标准参考《心血管药物临床指导原则》：显效为舒张压降低≥10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），并降至正常水平；或舒张压下降≥20 mmHg。有效为舒张压下降＜10 mmHg，但是降至正常水平；或舒张压下降10～19 mmHg，但未达到正常水平；如为收缩性原发性高血压，收缩压下降≥30 mmHg。无效为未达到显效或有效标准。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0 进行数据统计分析。计量资料以（）表示，计量资料间两组均数比较采用t检验和重复方差分析。计数资料以［n（%）］表示，进行秩和检验及卡方（χ2）检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者性别［男：64.1%（34/53）vs.66.0%（31/47），P＞0.05］、年龄、体质量、病程、用药等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

2.2 两组患者治疗前、后血压比较

随着治疗的进行，两组患者收缩压、舒张压逐渐降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但观察组患者血压降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清整合素β3、细胞间黏附分子-1 浓度比较

随着治疗的进行，两组患者血清ITGβ3、sICAM-1 浓度逐渐降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但观察组患者血清ITGβ3、sICAM-1 浓度降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表1 两组患者基线资料比较 ［±s］

表1 两组患者基线资料比较 ［±s］

表2 两组患者治疗前、后血压比较［±s，mmHg］

表2 两组患者治疗前、后血压比较［±s，mmHg］

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，1）*P＜0.05

表3 两组患者治疗前后血清ITGβ3、sICAM-1 浓度比较 ［±s］

表3 两组患者治疗前后血清ITGβ3、sICAM-1 浓度比较 ［±s］

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，1）*P＜0.05

2.4 两组患者疗效比较

观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者疗效比较 ［n（%）］

3 讨论

高血压是临床常见的慢性疾病，长期高血压与冠状动脉疾病、脑卒中、心力衰竭、心房颤动、外周血管疾病及视力丧失的发生密切相关［8］。高血压分为原发性高血压以及继发性高血压，继发性高血压通常继发于其他临床疾病，去除病因后血压可恢复正常。原发性高血压则无明显病因，研究表明其可能与遗传因素有关，其中MCP-1 基因是近年研究较多的原发性高血压相关基因［9］。Jemaa 等［9］扩大了样本量进行研究，发现原发性高血压患者与非原发性高血压人群GG、GA、AA 基因型分布频率差异明显（P＜0.05），原发性高血压组中G 等位基因频率高于对照组。人MCP-1 基因转录受其基因两个独特区域的调节。近端调节区从转录起始点向上游延伸150 个碱基，包含转录因子结合点，启动子区受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）及干扰素-γ（IFN-γ）的影响进而控制转录水平；远端调节区位于转录起始点上游1.8～2.7 kb 处，包含两个核因子-κB（NF-κB）结合序列，其在诱导MCP-1 表达中起重要作用。近年来，随着研究的不断深入，有学者发现，MCP-1 基因有两种基本的基因形态，即-2518G/A 和-2076A/T，且等位基因G 的出现频率可能会影响原发性高血压患者血压［10-11］。为此，本文对MCP-1 基因的多态性进行研究，探究其对原发性高血压患者治疗效果以及炎症因子浓度的影响。

整合素是一种介导细胞和其外环境（如细胞外基质）之间的连接的跨膜受体。在信号转导中，整合素将细胞外基质的化学成分与力学状态等有关信息传入细胞。其中ITGβ3 亚单位的整合素主要存在于血管内皮细胞及血小板表面，负责介导血小板的聚集，并参与血栓形成。研究发现，ITGβ3 在原发性高血压患者中表达上调，显著高于在非原发性高血压患者中的表达［12］，表明其与原发性高血压的发生、发展有关。黏附分子（adhesion molecules，AM）是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。AM 大多为糖蛋白，少数为糖脂，分布于细胞表面或细胞外基质。其中，进入血液的AM 就成为可溶性AM［13］。其中有的mRNA 翻译后的产物可能不表达在细胞表面，而是直接分泌进入血液，成为可溶性AM 的另一个重要来源。与ITGβ3 相似，sICAM-1是评价血管炎性反应的标准，血液循环中的浓度能反映内皮细胞的活化及动脉粥样硬化的程度。

本研究中，治疗后两组患者血压较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但观察组患者血压降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。此结果表明，基因型为-2076A/T 的原发性高血压患者尼索地平治疗效果明显优于基因型为-2518G/A 的患者，其可能与以-2518G/A 表达为主的患者血液中单核细胞更加容易受到刺激有关，更加容易引起高浓度的炎症因子释放，导致降压效果不良。研究发现，携带-2518G/A 基因的原发性高血压患者对尼索地平的敏感性优于-2076A/T基因型患者［14］。本研究中，治疗后两组患者血清ITGβ3、sICAM-1 浓度均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但观察组患者血清ITGβ3、sICAM-1 浓度降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。此结果表明，基因型为-2076A/T 的原发性高血压患者在尼索地平治疗后血清ITGβ3、sICAM-1 等炎症因子的控制效果显著优于基因型为-2518G/A患者的。Sherstnev 等［15］也在研究中得出相似结论，这可能与等位基因G 的特殊编码有关。虽然原发性高血压患者本身可能存在多种炎症因子的释放紊乱，甚至血清浓度失调，但本研究治疗前两组患者血清ITGβ3、sICAM-1 浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组患者在治疗前炎症因子（至少是ITGβ3、sICAM-1）具有可比性，这是本研究的基础也是本研究能顺利进行的基础。

综上所述，MCP-1 基因型为-2076A/T 的原发性高血压患者采用尼索地平治疗的疗效显著高于MCP-1 基因型为-2518G/A 的原发性高血压患者，且治疗后其血清ITGβ3、sICAM-1 浓度降低程度显著大于-2518G/A 基因型患者。由于本研究的样本量较少，还需要在今后的工作中，扩大样本量进一步深入研究。