糖尿病合并冠心病患者血浆组织蛋白酶S 和血小板反应蛋白-1浓度与心力衰竭的关系

马婷婷，邱晓平，张立新

（上海健康医学院附属浦东新区人民医院全科医学科，上海 200120）

糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢性疾病。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损所引起。糖尿病患者长期存在的高血糖，引起眼、肾、血管等组织器官慢性损害而造成机体功能障碍［1］。心力衰竭是临床上由糖尿病引起的较为常见的心血管疾病，病情严重时会引起患者死亡，因此，预测疾病的发展对患者而言至关重要。组织蛋白酶（cathepsin，Cat）是在多种动物的组织细胞的溶酶体中发现的一类蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的重要成员，人体中大概存在11 种，血浆CatS 是其中的一种，它们与人类肿瘤、骨质疏松等多种重大疾病密切相关，是近年来备受关注的一类靶标蛋白酶［2］。血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）是一种重要的细胞外基质糖蛋白，其不同功能区结合位点能够与受体结合，可产生多种生物学效应［3］。目前国内对于血浆CatS 和TSP-1 浓度与心力衰竭的相关性研究较少，本研究对糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血浆CatS 和TSP-1 浓度与心力衰竭的相关性进行探讨，详情如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取浦东新区人民医院2016 年9 月至2019 年1 月间收治的197 例糖尿病患者为研究对象，男112 例，女85 例；年龄（68.82±5.73）岁；病程（2.47±0.96）年。根据临床情况及冠状动脉造影检查结果将其分为2 组：单纯性糖尿病患者98 例为单纯组［糖尿病病程（2.52±0.87）年］；糖尿病合并冠心病及心力衰竭的患者99 例为合并组［糖尿病病程（2.46±0.98）年；冠心病病程（1.15±0.38）年；心力衰竭病程（0.93±0.29）年）］。纳入标准：（1）符合世界卫生组织对糖尿病的诊断标准［4］；（2）心力衰竭符合2014 年中国心力衰竭诊断和治疗指南中的诊断标准［5］；（3）患者糖尿病及心力衰竭发病情况均大于6 个月；（4）随访期间无失访或死亡。排除标准：（1）存在心源性疾病的患者；（2）存在肝、肾功能异常的患者；（3）存在血液系统疾病的患者；（4）患有其他恶性肿瘤的患者；（5）对本研究药物过敏的患者。选取同期入院体检健康者80 名为对照组，男47 例，女33 例，年龄（67.25±5.30）岁。3 组受试者基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有受试者均签署知情同意书。本研究内容经上海健康医学院附属浦东新区人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

（1）入院时详细询问患者的性别、年龄、既往病史等基本信息并记录建档。（2）于入院后次日清晨空腹时抽取全部纳入对象静脉血4.5 mL，采用全自动化分析仪测定所有受试者低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血浆糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）及三酰甘油（triglyceride，TG）浓度。测量所有受试者平静时的血压，包括收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood sugar，2h PBG）浓度。（3）测量所有受试者二维超声心动图及常规M 型超声，将采集回来的图像采用三维数据库对射血分数（ejection fraction，EF）、左心室舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、左心室收缩末期容积（end systole volume，ESV）进行分析。（4）采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血浆CatS和TSP-1 浓度。密切监测患者身体状况，根据患者情况给予血管扩张剂、胰岛素、利尿药以及营养支持等治疗。患者出现异常情况应及时予对症处理。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行分析。CatS 和TSP-1浓度及相关指标情况等计量数据采用（）描述，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。CatS 和TSP-1 与心功能指标的相关性分析采用Pearson 相关分析方法。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义［7］。

2 结果

2.1 3 组受试者的相关指标比较

单纯组及合并组患者各指标与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比较，合并组及单纯组患者ESV、EDV、HbA1c、FPG、LDL-C、2 hPBG、TC、TG、DBP、SBP 显著升高，EF、HDL-C则明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并组与单纯组患者比较，除LDL-C、FPG、SBP 比较差异无统计学意义（P＞0.05）外，合并组患者ESV、EDV、HbA1c、HDL-C、2 hPBG、TC、TG 及DBP 较单纯组患者更高，EF 较单纯组患者更低，差异有统计学意义（P＜0.05），具体见表1。

2.2 3 组受试者血浆组织蛋白酶S 和血小板反应蛋白-1 浓度比较

单纯组及合并组患者血浆CatS 和TSP-1 浓度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并组患者血浆CatS 和TSP-1 浓度明显高于单纯组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表1 3 组受试者的相关指标比较 ［±s］

表1 3 组受试者的相关指标比较 ［±s］

注：与对照组比较，*P＜0.05；与单纯组比较，1）*P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

表2 3 组受试者CatS 和TSP-1 浓度比较 ［±s］

表2 3 组受试者CatS 和TSP-1 浓度比较 ［±s］

注：与对照组比较，*P＜0.05；与单纯组比较，1）*P＜0.05

2.3 组织蛋白酶S 和血小板反应蛋白-1 与心功能指标的相关性分析结果

对CatS 和TSP-1 与心功能指标进行的相关性分析结果：TSP-1 与LDL-C（r=0.453，P＜0.01）、HbA1c（r=0.629，P＜0.01）、HDL-C（r=0.435，P＜0.01）、EDV（r=0.364，P＜0.01）、ESV（r=0.408，P＜0.01）呈正相关；与EF（r=-0.317，P＜0.01）呈负相关。CatS 与LDL-C（r=0.426，P＜0.01）、HbA1c（r=0.530，P＜0.01）、HDL-C（r=0.345，P＜0.01）、EDV（r=0.380，P＜0.01）、ESV（r=0.395，P＜0.01）呈正相关；与EF（r=-0.465，P＜0.01）呈负相关。

3 讨论

多种研究表明，糖尿病与冠心病、原发性高血压（高血压）等心血管疾病具有相同的发病基础，而糖尿病是引起心力衰竭的重要危险因素［6］。糖尿病合并心力衰竭是由高血压、糖尿病微血管病变、心肌缺血等引起［7］。目前对糖尿病合并心力衰竭尚无有效的治疗方法，且患者预后差、病死率高，早期筛查治疗对预防疾病发展十分关键。

本研究结果显示，与对照组比较，合并组及单纯组患者ESV、EDV、HbA1c、FPG、SBP、DBP、LDL-C、TC、TG、2 hPBG 显著升高，EF、HDL-C 则明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并组患者LDL-C、FPG、SBP 与单纯组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；ESV、EDV、HbA1c、HDL-C、2 hPBG、TC、TG及DBP 略高于单纯组，EF 较单纯组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。有研究报道显示，持续的高血压状态可导致钙离子平衡失调，从而使心肌细胞纤维化、心肌细胞受损，导致心功能异常，本研究合并组的血压均略高于对照组，与相关报道结果吻合［8］。此外，高血糖也可能导致患者出现高胰岛血症、心内膜损伤缺血，也是心功能障碍的关键原因。且HbA1c 浓度过高可导致患者的红细胞对氧组织的亲和力减弱，组织细胞缺氧缺血、心肌广泛性坏死，血液黏度增高，引发血管动脉粥样硬化及心肌代谢紊乱生成，引起患者心律失常［9］，通过测定HbA1c 浓度也可预判患者心血管的病变严重程度，可防止心血管进一步病变，利于早期改善心血管功能。

本研究单纯组及合并组患者的CatS 和TSP-1浓度与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并组患者CatS 和TSP-1 浓度比单纯组上升更为明显，表示血管损伤是导致糖尿病并发症的主要原因之一，而炎症又可引发血管损伤［10］。TSP-1在炎症发展过程中会诱导对受伤组织的趋化反应，在中性粒细胞中表达强烈，吞噬损伤及坏死的细胞［11］。另有研究显示，TSP-1 参与调节平滑肌的迁移及增殖、血管新生、血栓形成、血小板聚集、内皮细胞凋亡及调控细胞与基质间的相互作用等多种生物学过程，TSP-1 在血浆中的浓度越高，冠状动脉狭窄越严重，而狭窄的冠状动脉又刺激了TSP-1 分泌增多，提示TSP-1 是冠心病的一个重要干预靶点，因此，TSP-1 浓度的升高可能是机体出现异常状况的一种自我警示机制［12-13］。血浆CatS是半胱氨酸蛋白酶的一种，相关研究早已发现其可降解许多细胞外基质成分，如弹性蛋白，胶原蛋白，纤连蛋白等，而弹性蛋白被降解，导致血管组织缺失弹性，组织血管老化，无法进行正常功能，推测导致诱发动脉血管硬化心脏病的可能性增大［14-15］。对CatS和TSP-1与心功能指标进行的相关性分析结果显示，CatS 和TSP-1 与LDL-C、HbA1c、HDL-C、EDV、ESV 呈正相关，与EF 呈负相关，说明CatS 和TSP-1 可能随着LDL-C、HDL-C、EDV 等相关指标升高而增高，提示糖尿病合并心力衰竭的发生与体内内分泌激素紊乱有一定的关联。

综上所述，通过测定糖尿病合并冠心病患者血浆CatS 和TSP-1 浓度可以推测患者心功能病变的程度，可作为评估心力衰竭的参考指标，在一定程度上可以通过控制这两个因子的浓度来预防糖尿病合并冠心病患者心力衰竭的发展。